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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. Mai 2018

Fortgeschrittenes NSCLC: Aktualisierte S3-Leitlinie empfiehlt Pemetrexed und Ramucirumab

Angesichts der vielfältigen Fortschritte in der Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) war die Aktualisierung der S3-Leitlinie mit Spannung erwartet worden. Sie bringt in der Tat zahlreiche therapeutische Innovationen. So wurden Pemetrexed und der Angiogenesehemmer Ramucirumab erstmals neu in die S3-Leitlinie aufgenommen.
Die Therapielandschaft beim NSCLC hat sich im letzten Jahrzehnt rasant entwickelt; weitere Veränderungen stehen an. So profitieren NSCLC-Patienten mit Treibermutationen heute von der zielgerichteten Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Bei > 80% der Betroffenen lassen sich jedoch keine therapierbaren Alterationen identifizieren, erinnerte Dr. Martin Sebastian, Frankfurt. Bei diesen Patienten ist die klassische Chemotherapie weiterhin unverzichtbar; erst seit kurzem kommt auch die Immuntherapie ins Spiel.


Tumorhistologie entscheidet über Platin-Kombinationspartner

Die Entscheidung zwischen Chemo- oder Immuntherapie bei nicht vorbehandelten NSCLC-Patienten im Stadium IV wird anhand des PD-L1-Status gestellt: Nur bei einer PD-L1-Expression ≥ 50% ist Pembrolizumab indiziert, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Die übrigen werden weiterhin standardmäßig zytostatisch mit einer Platin-Doublette ggf. in Kombination mit Bevacizumab behandelt, berichtete Dr. Achim Rittmeyer, Immenhausen. Für die Wahl der Chemotherapie spielt die Tumorhistologie die entscheidende Rolle. Das zeigte erstmals eine vergleichende Phase-III-Studie, in der das Standardregime Gemcitabin/Cisplatin (GC) vs. Pemetrexed (Alimta®)/Cisplatin (PC) geprüft wurde (1). In dieser mit > 1.700 Patienten bis dato größten Studie zur Firstline-Therapie hatten Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (OS) durch das PC-Regime (11,8 vs. 10,4 Monate; p=0,005). Die Studie etablierte damit die Histologie als prädiktiven Marker für die Effektivität von Pemetrexed.


Gute Verträglichkeit ermöglicht Erhaltungstherapie

Das Verträglichkeitsprofil von Pemetrexed bahnte Folgestudien zur Erhaltungstherapie den Weg: Als Durchbruch für dieses Konzept ist die PARAMOUNT-Studie anzusehen (2). Knapp 1.000 Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen der Lunge erhielten zunächst 4 Zyklen des PC-Regimes und wurden bei Ansprechen oder Stabilisierung zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder zu Placebo randomisiert. Im Vergleich zu Placebo führte die Erhaltungstherapie zu einer signifikanten Verlängerung des medianen OS um fast 3 Monate (16,9 vs. 14,0 Monate; HR=0,78; p=0,0191; Abb. 1). Die Option der Erhaltungstherapie sollte im Patientengespräch unbedingt thematisiert werden: „Wenn die Chance zur Erhaltungstherapie besteht, sollte man sie auch durchführen. PARAMOUNT hat gezeigt, dass sie sehr effektiv ist“, so Rittmeyer.
 
Abb. 1: PARAMOUNT: Induktionstherapie mit PC gefolgt von Pemetrexed-Erhaltungstherapie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des mOS#* (mod. nach (2, 10)). #Einschlusskriterien für die Erhaltungstherapie waren u.a. PS 0-1 und Abschluss von 4 Zyklen Induktionstherapie mit Pemetrexed + Cisplatin mit radiologischem Nachweis von PR, CR oder SD. *Im Vergleich zu Pemetrexed + Cisplatin gefolgt von Placebo + BSC
Abb. 1: PARAMOUNT: Induktionstherapie mit PC gefolgt von Pemetrexed-Erhaltungstherapie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des mOS.



Pemetrexed in die aktualisierte S3-Leitlinie aufgenommen

Kürzlich wurde die lang erwartete Aktualisierung der S3-Leitlinie vorgestellt (3). Danach sollte bei NSCLC-Patienten im Stadium IV mit einer PD-L1-Expression < 50% eine Erstlinientherapie mit 4-6 Zyklen einer Platin-basierten Kombination, vorzugsweise mit Cisplatin, (Empfehlungsgrad A) durchgeführt werden. Des Weiteren spricht sich die Leitlinie bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom nach Ansprechen auf das PC-Regime erstmals mit einer Sollte-Empfehlung für eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed aus (Empfehlungsgrad B).


Zweitlinientherapie mit Ramucirumab

Bei Progress nach Erstlinientherapie stehen Patienten ohne therapierbare molekulare Alterationen inzwischen mit Zytostatika, Angiogenesehemmern und Checkpoint-Inhibitoren mehrere Optionen zur Verfügung. Als wichtige Aspekte bei der Therapieentscheidung nannte Prof. Dr. Michael Thomas, Heidelberg, PD-L1-Status, Histologie und Komorbiditäten. Bei Oligometastasierung sind lokale Maßnahmen angezeigt. Im Rahmen der individualisierten Betreuung von Patienten mit fortgeschrittenem Tumor empfahl Thomas vor Therapiebeginn einen offenen Dialog zwischen Arzt, Patient und seinen Angehörigen. Im Gespräch sollten Behandlungsziele, Effektivität der Therapie, unerwünschte Wirkungen und eventuelle Alternativen thematisiert werden.

Mit einer Monochemotherapie wie Docetaxel in der zweiten Linie werden eine Remissionsrate von rund 8%, ein progressionsfreies Überleben (PFS) von etwa 3 Monaten und ein OS von ca. 8 Monaten erreicht (4). Eine höhere Effektivität ist bei Kombination des Zytostatikums mit dem Angiogenesehemmer Ramucirumab (Cyramza®) zu erwarten.

Bei Ramucirumab handelt es sich um einen humanen monoklonalen IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen die extrazelluläre Domäne des VEGF-Rezeptors 2 gerichtet ist (5, 6). Er verhindert die Bindung der Liganden VEGF-A, -C und -D an den Rezeptor und so letztlich die Weiterleitung proangiogenetischer Signale. Die Zulassung der Substanz basiert auf der Phase-III-Studie REVEL an 1.253 NSCLC-Patienten mit Progress während oder nach Platin-haltiger Erstlinientherapie +/- Erhaltungstherapie (7). Sie wurden randomisiert einer Zweitlinientherapie mit Docetaxel + Ramucirumab oder + Placebo zugeteilt. Die zusätzliche Angiogenesehemmung führte gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des PFS um 1,5 Monate (4,5 vs. 3,0 Monate; HR=0,76; p<0,0001). Auch das OS verbesserte sich bei zusätzlicher Antikörper-Gabe signifikant um 1,4 Monate (10,5 vs. 9,1 Monate; HR=0,86; p=0,023). Als „Alleinstellungsmerkmal“ der Ramucirumab-Kombination wertete Thomas die hohe Ansprechrate von 22,9% (Placebo: 13,6%; p<0,001). „Bei Patienten mit hohem Remissionsdruck ist das Regime Ramucirumab/Docetaxel eine gute Wahl“ kommentierte Thomas.
 
Abb. 2: REVEL-Studie: signifikante Verlängerung des OS durch zusätzliche Gabe von Ramucirumab zu Docetaxel (mod. nach (8)).
Abb. 2: REVEL-Studie: signifikante Verlängerung des OS durch zusätzliche Gabe von Ramucirumab zu Docetaxel (mod. nach (8)).



Ramucirumab – stark in der Remissionsinduktion

Eine explorative Subgruppenanalyse (9). legt nahe, dass Patienten mit schnell progredienter Erkrankung (Zeit bis zum Progress unter Platin-haltiger Erstlinientherapie: ≤ 9 bzw. ≤ 12 Wochen) von einer Kombinationstherapie mit Ramucirumab – konsistent zu den Ergebnissen der ITT-Population – profitieren: Sie hatten ein verlängertes medianes OS (8,3 vs. 4,8 Monate (HR=0,69) bzw. 9,1 vs. 5,8 Monate (HR=0,74)), ein verlängertes medianes PFS (3,0 vs. 1,5 Monate (HR=0,69) bzw. 3,6 vs. 1,6 (HR=0,73)). Auch das Gesamtansprechen war verbessert (ORR: 18% vs. 3% bzw. 19% vs. 9%). Damit ist die Kombination Ramucirumab + Docetaxel auch im Kollektiv therapeutisch problematischer Patienten als gute Behandlungsmodalität von hoher Effektivität bei handhabbarem Nebenwirkungsprofil zu werten.


Ramucirumab-Empfehlung in der S3-Leitlinie

Ramucirumab als Komponente der Zweitlinientherapie wurde ebenfalls neu in die aktualisierte S3-Leitlinie aufgenommen (3). Das Regime Docetaxel/Ramucirumab kann Patienten mit Platten-epithelkarzinomen ohne Kontraindikationen für eine Angiogenesehemmung als Option angeboten werden. Auch Patienten mit Nicht-Plattenepithel-karzinomen ohne Mutationsnachweis und mit negativem PD-L1-Status soll laut S3-Leitlinie eine Zweitlinientherapie angeboten werden (Empfehlungsgrad B). Hier werden mehrere Optionen gleichberechtigt aufgeführt, darunter auch die Zweierkombination Ramucirumab/Docetaxel.


Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH
Quelle: Symposium “Gibt es eine optimale Therapiesequenz beim NSCLC ohne Treibermutation?“, DGP, 15.03.2018, Dresden; Veranstalter: Lilly
Literatur:
(1) Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-51.
(2) Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol 2013;31:2895-902.
(3) 3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Februar 2018; AWMF-Registernr. 020/007OL.
(4) Shepherd F et al. J Clin Oncol 2000;18:2095-103.
(5) Hanna N et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-97.
(6) Fachinformation Cyramza®; Stand Januar 2016.
(7) Garon EB et al. Lancet 2014;384:665-73.
(8) Reck M et al. Poster im Rahmen des 58.DGP-Kongresses 2016.
(9) Reck M et al. Lung Cancer 2018;120:62-69.
(10) ALIMTA® Fachinformation. Stand Februar 2018.
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