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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. November 2016

Fortgeschrittenes Melanom: Duale BRAF- und MEK-Hemmung erzielt hohe Ansprechraten

Die Kombinationstherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib erzielt bei zuvor unbehandelten Patienten mit BRAFV600-Mutations-positivem fortgeschrittenen Melanom langfristig hohe Ansprechraten. Auch nach 2 Jahren Therapie lebte noch jeder zweite Patient. Den größten Benefit haben Patienten mit normalem Laktatdehydrogenase (LDH)-Wert.
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„In der Vergangenheit lag die mediane Überlebenszeit beim metastasierten Melanom bei 8-9 Monaten und die 2-Jahres-Überlebensrate bei 10%“, erinnerte Prof. Dr. Ralf Gutzmer, Hannover, bei einem Pressegespräch von Roche. Die Blockade des BRAF-Signalwegs durch Vemurafenib (Zelboraf®) habe zu einem ersten Durchbruch in der Behandlung geführt. Allerdings habe sich schnell gezeigt, dass eine Aktivierung des nachgeschalteten MEK-Signalwegs die Wirkung der BRAF-Hemmung wieder aufheben könne. Diese Erkenntnis war die Rationale der dualen Inhibition von BRAF und MEK durch eine Kombinationstherapie mit Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib (Cotellic®).

Schon in der open-label Phase-Ib-Studie BRIM7 zeigte die Kombination Vemurafenib plus Cobimetinib eine überzeugende Wirkung. Die aktuelle 3-Jahres-Follow-up-Analyse ergab bei BRAF-Inhibitor (BRAFi)-naiven Patienten mit einem BRAFV600-Mutations-positivem fortgeschrittenen Melanom ein medianes Gesamtüberleben von 31,2 Monaten gegenüber 8,5 Monaten bei BRAFi-vorbehandelten Patienten; die 3-Jahres-Überlebensrate betrug 37,2% vs. 11,2% (1). Nahezu jeder fünfte BRAFi-naive Patient (19%) erreichte eine Komplettremission (vs. 11% der BRAFi-vorbehandelten Patienten) (1).

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie coBRIM, an der ausschließlich BRAFi-naive Patienten teilnahmen, wurde das progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) unter der Kombinationstherapie mit Vermurafenib plus Cobimetinib im Vergleich zu Vemurafenib plus Placebo im Median um 5,1 Monate verlängert (12,3 vs. 7,2 Monate; HR=0,58; p<0,0001) (2). Das mediane Gesamtüberleben betrug 22,3 Monate unter der gleichzeitigen BRAF- und MEK-Inhibition gegenüber 17,4 Monaten unter alleiniger BRAF-Blockade (HR=0,70; p=0,005) (2). Patienten mit normalen LDH-Werten hatten eine bessere Prognose im Vergleich zu Patienten mit erhöhtem LDH (3).

Die meisten Nebenwirkungen treten in den ersten 4 Wochen auf, lassen sich aber durch eine intensive Begleitung der Patienten beherrschen. Daher ist laut Gutzmer vor allem in den ersten 2 Monaten ein sorgfältiges Monitoring erforderlich. Gegebenenfalls kann – abhängig von den jeweils vorherrschenden Nebenwirkungen – eine Dosisreduktion von Vemurafenib oder Cobimetinib in Betracht gezogen werden. Die aktuelle Datenlage hat dazu geführt, dass die Kombinationstherapie Eingang in die neue S3-Leitlinie zur Therapie des Melanoms fand. Diese empfiehlt, bei einer BRAFV600-Mutation eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder Checkpoint-Inhibitor durchzuführen (Empfehlungsgrad A) (4).
Abdol A. Ameri
Pressegespräch „1 Jahr Cobimetinib plus Vemurafenib: Wie der duale Wirkansatz den Behandlungsalltag verändert hat“, Hamburg, 19.10.2016, Veranstalter: Roche
Literatur:
(1) Daud A et al. ASCO 2016. Abstract 9510.
(2) Ascierto PA et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1248-60.
(3) Hauschild A et al. EADO 2016.
(4) S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Stand: Juli 2016; 032/024OL; http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024OLl_S3_Melanom_2016-08.pdf (letzter Aufruf: 22.10.2016).
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