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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Oktober 2018

Fortgeschrittenes Lungenkarzinom

Neue Daten zur Nivolumab-Therapie bei vorbehandelten Patienten

Die derzeit erfolgreichste Strategie der immunonkologischen Therapie ist die PD-1-Hemmung durch Checkpoint-Inhibitoren. Der PD-1-Inhibitor Nivolumab (Opdivo®) ist in der EU für 9 Indikationen bei 6 verschiedenen Tumorarten indiziert, darunter als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen (1). Die Behandlung hat sich unabhängig vom PD-L1-Status und der Tumorhistologie bewährt, wie aktuelle Leitlinien zeigen (2-4).
PD-1 ist ein Rezeptor, der auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Durch eine Interaktion zwischen PD-1 und den Liganden PD-L1 bzw. PD-L2 kommt es zur Inaktivierung der T-Zelle, die den Körper im gesunden Zustand vor einem Überschießen des Immunsystems bewahrt. Tumorzellen nutzen die Inaktivierung der T-Zellen über den PD-1-Checkpoint, um der Immunantwort zu entgehen. Mit der Inhibition von PD-1 oder PD-L1 durch einen entsprechenden Antikörper wird die Bindung verhindert, die T-Zellen werden aktiviert und die Zerstörung der Tumorzellen stimuliert (5).
 
 
Nivolumab ist der Zweitlinientherapie mit Docetaxel überlegen
 
Die offenen, randomisierten Phase-III-Studien CheckMate -017 und CheckMate -057 wurden mit identischem Studiendesign bei 272 Patienten mit Plattenepithelkarzinom bzw. 582 Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC im Stadium IIIB oder IV nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie-Doublette durchgeführt (6, 7). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht (KG) intravenös im zweiwöchigen Zyklus (q2w) oder 75 mg/m2 Körperoberfläche Docetaxel intravenös im dreiwöchigen Zyklus. In beiden Zulassungsstudien war das Gesamtüberleben (OS) der primäre Studienendpunkt.
 
In einer Auswertung mit einer Nachbeobachtungszeit von mind. 3 Jahren wurde die Wirksamkeit von Nivolumab für beide histologischen NSCLC-Ausprägungen bestätigt (8). In der Studie CheckMate -017 lebten nach 3 Jahren im Nivolumab-Arm noch 16% der Patienten vs. 6% im Docetaxel-Arm (HR=0,62; 95%-KI: 0,62-0,88) sowie 18% vs. 9% in der Studie CheckMate -057 (HR=0,73; 95%-KI: 0,48-0,80). Von den Patienten des Docetaxel-Arms, die 3 Jahre überlebten, hatte die Mehrheit im Rahmen eines Crossovers zu Nivolumab oder als Folgetherapie nach Beendigung der Studienmedikation ebenfalls eine immunonkologische Therapie erhalten (CheckMate -017: 75%; CheckMate -057: 73%). Insgesamt erhielten in der Studie CheckMate -017 42% vs. 35% der Patienten und in der Studie CheckMate -057 48% vs. 54% der Patienten eine weitere systemische Therapie (8).
 
 
5-Jahres-OS-Rate bestätigt Langzeitüberleben unter Nivolumab
 
Die längsten Daten zum OS mit Nivolumab (und insgesamt der Checkpoint-Inhibition) beim NSCLC liegen aus der einarmigen Phase-Ib-Studie CheckMate -003 vor (9). In der Dosisfindungsstudie wurden 129 vorbehandelte NSCLC-Patienten mit Nivolumab in einer Dosierung von 1mg/kg, 3 mg/kg bzw. 10 mg/kg KG (q2w) für die Dauer von max. 96 Wochen behandelt. Mit einer Nachbeobachtungszeit von mind. 58,25 Monaten betrug das mediane OS 9,9 Monate (95%-KI: 7,8-12,4) (Abb. 1). 16% der Patienten waren nach 5 Jahren noch am Leben. Für Patienten beider Histologien wurden vergleichbare Ergebnisse bezüglich des OS beobachtet: Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom betrug die 5-Jahres-OS-Rate 16%, bei Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie 15%. Die Patientencharakteristik der 16 Patienten, die ≥ 5 Jahre überlebten, war grundsätzlich vergleichbar mit der Patientencharakteristik aller eingeschlossenen NSCLC-Patienten. In Abhängigkeit von der PD-L1-Expression wurde eine 5-Jahres-OS-Rate von 20% bei negativem PD-L1-Status (PD-L1-Expression < 1%), von 23% mit PD-L1-Expression ≥ 1% und von 43% bei einer Expression ≥ 50% beobachtet (9).
 
Abb. 1: CheckMate -003: Gesamtüberlebensvorteil unter Nivolumab gegenüber Docetaxel mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von mehr als 58 Monaten (mod. nach (9)).
Abb. 1: CheckMate -003

 
 
 
Auch Patienten ≥ 70 Jahre oder mit ECOG-PS 2 profitieren von Nivolumab
 
Patienten mit Lungenkarzinom werden häufig in einem fortgeschrittenen Stadium und/oder höherem Lebensalter diagnostiziert und präsentieren sich mit diversen Komorbiditäten. In der einarmigen Phase-II-Studie CheckMate -171 erhielten insgesamt 809 vorbehandelte Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge Nivolumab, darunter waren 279 Patienten im Alter ≥ 70 Jahre und 98 Patienten mit einem ECOG-Performance-Status (ECOG-PS) 2 (10). Das mediane OS betrug 9,9 Monate in der gesamten Studienpopulation (95%-KI: 8,7-13,1), 11,2 Monate bei Patienten im Alter ≥ 70 Jahre und 5,4 Monate bei Patienten mit einem ECOG-PS 2.
 
Das Sicherheitsprofil von Nivolumab war dabei vergleichbar zwischen der gesamten Studienpopulation, den Patienten im Alter ≥ 70 Jahre und Patienten mit ECOG-PS 2. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten bei 12% der gesamten Studien-population, 14% der Patienten im Alter ≥ 70 Jahre sowie 6% der Patienten mit ECOG-PS 2 auf. Klinisch relevante behandlungsbedingte Nebenwirkungen von Grad 3/4 wurden für 5%, 5% sowie 2% der genannten Populationen und behandlungsbedingte Nebenwirkungen aller Grade, die zum Therapieabbruch führten, für 6%, 6% und 5% der Patienten berichtet.
 
Der Therapievorteil von Nivolumab gegenüber Docetaxel konnte in den Studien CheckMate -017 und CheckMate -057 auch für die Subgruppe der Patienten mit Lebermetastasen gezeigt werden. Mit einer Nachbeobachtungszeit von minimal 40,3 Monaten wurde das Risiko zu versterben bei den insgesamt 193 Studienteilnehmern mit Lebermetastasierung bei Studienbeginn um 32% gegenüber der Vergleichstherapie reduziert (HR=0,68; 95%-KI: 0,50-0,91) (11). Nach 3 Jahren lebten laut Gesamtanalyse der beiden Zulassungsstudien 8% dieser Patienten unter Nivolumab vs. 2% der Patienten unter Docetaxel.
 
 
Therapiefortsetzung mit Nivolumab verbessert Chance auf Langzeitüberleben
 
In der Studie CheckMate -153 wurde erstmals die optimale Therapiedauer eines PD-1/PD-L1-Inhibitors untersucht (12). In der US-amerikanischen Phase-IIIB/IV-Sicherheitsstudie konnten 220 Patienten über die Dauer von einem Jahr mit Nivolumab behandelt werden. Diese Patienten erhielten dann randomisiert entweder weiterhin Nivolumab (kontinuierlicher Studienarm, n=76) oder keine weitere Nivolumab-Therapie (einjähriger Studienarm, n=87). Das Risiko für einen Progress unter der fortgesetzten Behandlung war gegenüber der einjährigen Behandlung signifikant um 58% reduziert (HR=0,42; 95%-KI: 0,25-0,71). Bei einem Progress war den Patienten im einjährigen Studienarm die erneute Behandlung mit Nivolumab erlaubt. Auch für das OS wurde ein Hinweis auf den Vorteil der fortgesetzten Nivolumab-Therapie festgestellt: Das Risiko zu versterben wurde in diesem Arm um 37% reduziert (HR=0,63; 95%-KI: 0,33-1,20).
 
 
Fazit
 
Nivolumab, ein PD-1-gerichteter monoklonaler Antikörper, hat sich als ein Standard für die Behandlung vorbehandelter Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC unabhängig von der Histologie etabliert. Im Vergleich zu Docetaxel wurde für Nivolumab ein überlegenes Langzeitüberleben ge-zeigt. Auch Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren (< 1%) können langfristig von Nivolumab profitieren. Bei Patienten im Alter ≥ 70 Jahre und/oder Patienten mit ECOG-PS 2 sowie Patienten mit Lebermetastasen ist Nivolumab ebenfalls eine wirksame Therapieoption. Mit einer fortgesetzten Nivolumab-Therapie wird die Chance auf ein Langzeitüberleben gegenüber einer verkürzten Gabe verbessert, weswegen die Therapie nicht vorzeitig beendet werden sollte.
 
Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Dr. Ine Schmale
Literatur:
(1) Fachinformation Opdivo®, aktueller Stand.
(2) Novello S et al. Ann Oncol 2016;27(suppl_5):v1-27.
(3) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0, 2018, AWMF Registernummer 020/007O. Verfügbar unter: https://www.awmf.org/uploads/tx_-szleitlinien/020-007OL_l_S3_-Lungenkarzinom_2018-03.pdf, Abgerufen am 17.08.2018.
(4) DGHO-Leitlinie – Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC). Stand April 2017. Verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html, Abgerufen am 07.08.2018.
(5) Topalian SL et al. Curr Opin Immunol 2012;24:207-212.
(6) Brahmer J et al. N Engl J Med 2015;373:123-135.
(7) Borghaei H et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.
(8) Felip E et al. Ann Oncol 2017;28(suppl_5):v460-96 and Presentation.
(9) Gettinger S et al. J Clin Oncol 2018;36:1675-1684.
(10) Popat S et al. ESMO 2017, Abstract 1303PD.
(11) Vokes EE et al. Ann Oncol 2018;29:959-965.
(12) Spigel DR et al. ESMO 2017, Abstract 1297O.
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