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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. September 2016

Fortgeschrittenes HCC: Systemische Therapie mit Sorafenib – Erkenntnisse aus dem Praxis-Alltag

Die BCLC-Klassifikation gibt beim hepatozellulären Karzinom (HCC) Behandlungsstrategie und Therapieziel vor. Im Rahmen dieser Klassifikation haben Subgruppenanalysen aktueller Studien einige „Feinjustierungen“ ermöglicht, die Voraussagen darüber erlauben, welcher Patient im klinischen Alltag von welcher Therapie profitiert, so Prof. Dr. Tom M. Ganten, Bruchsal. Die S3-Leitlinie empfiehlt den antiproliferativ und antiangiogenetisch wirkenden Multikinase-Inhibitor Sorafenib als einzige systemische Therapieoption.

Das der S3-Leitlinie zugrundeliegende Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Klassifikationssystem unterscheidet BCLC 0/A-Stadien, die mit resektiven und ablativen Verfahren kurativ behandelt werden können, von intermediären und fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinomen, bei denen die Palliation im Vordergrund steht. Die Leberfunktion (sehr gut = Child-Pugh(CP)-A) und der Allgemeinzustand des Patienten bestimmen das Vorgehen: im Stadium BCLC B/intermediär wird eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) durchgeführt. Andere interventionelle Verfahren, die eingesetzt werden, haben keine ausreichende klinische Evidenz und sind daher als experimentell zu betrachten. Bei Patienten, die sich für eine TACE nicht eignen oder nicht darauf ansprechen, ist die Wirksamkeit und Sicherheit des Mulitikinase-Inhibitors Sorafenib (Nexavar®) belegt. Im metastasierten Stadium – mit infiltrierten größeren Gefäßen oder extrahepatischer Manifestation, die lokoregionär nicht kontrolliert werden kann – soll bei vorhandenem guten Performance-Status (ECOG 0-2), einer Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten und einer adäquaten Leberfunktion (d.h. CP-A) eine systemische Therapie mit Sorafenib zum Einsatz kommen (1).


Breitere Anwendung von Sorafenib im klinischen Alltag

Die Phase-III-Studien SHARP (2) und Asia-Pacific (3), auf denen die Leitlinienempfehlung fußt, konnten zeigen, dass Sorafenib gegenüber Placebo das Gesamtüberleben (10,7 Monate vs. 7,9 Monate bzw. 6,5 Monate vs. 4,2 Monate) in den unterschiedlichen Patientenpopulationen konsistent verlängerte – unabhängig von Region und der Ätiologie. „Im klinischen Alltag wird Sorafenib bei einer breiteren Patienten-Population eingesetzt als in klinischen Phase-III-Studien“, erläuterte Ganten.

Die nicht-interventionelle Studie (NIS) SOFIA (4) (n=296, 88% der Patienten mit CP-A) konnte zeigen, dass die Therapie mit Sorafenib auch außerhalb der Studiensituation im klinischen Alltag bei Erhalt einer guten Lebensqualität durchgeführt werden kann. „Zwar erfuhren 91% der Patienten die bekannten Nebenwirkungen des Tyrosinkinase-Inhibitors wie Fatigue, Hand-Fuß-Hautreaktion oder Diarrhoe, doch waren diese mild bis moderat, und man ist auf deren Management im klinischen Alltag mittlerweile gut vorbereitet“, sagte Ganten.

Das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug bei Patienten im intermediären Stadium BCLC B (25% der Patienten, n=296) 20,6 Monate. Im Vergleich dazu überlebten Patienten mit BCLC C nur 8,4 Monate (p<0,0001). „Die Patientengruppe mit BCLC B profitiert am meisten, doch verglichen mit den Optionen, die BCLC C-Patienten zum Zeitpunkt der Publikation hatten – nämlich Einschluss in klinische Studien mit experimentellen Therapieansätzen – liefen auch diese sehr gut.“

Auch in der internationalen Phase-IV-Studie GIDEON (5) (n=3.322), die Patienten mit moderat oder stark eingeschränkter Leberfunktion (CP-B und -C) einschloss, wurde ein medianes Gesamtüberleben von 14,9 Monaten in Stadium BCLC B und von 9,4 Monaten mit BCLC C erzielt. Analysiert nach Grad der Zirrhose ergab sich ein mOS von 1,5 Monaten bei sehr weit fortgeschrittener Zirrhose (CP-C), 4,9 Monate bei CP-B und 15,0 Monate bei CP-A. In den Leitlinien ist festgehalten, dass CP-B-Patienten nicht von einer Sorafenib-Therapie profitieren, so Ganten.
 

INSIGHT: Sicherheit und Verträglichkeit von Sorafenib

„Die Auffassung, dass Patienten mit weiter fortgeschrittener Leberzirrhose keinen Benefit von einer systemischen Therapie mit Sorafenib haben, wird mit der prospektiven, nicht-interventionellen Studie INSIGHT (6) relativiert, hin zu der Aussage, dass das Gesamtüberleben der Patienten sowohl im intermediären als auch im fortgeschrittenen Stadium vom Grad ihrer Leberzirrhose abhängt“, so Ganten: Bei Zirrhosegrad CP-A wurde im Stadium BCLC B ein mOS von 24,5 Monaten, bei CP-B von immerhin noch 10,6 Monaten erreicht (Abb. 1). Analysiert nach dem Funktionsstatus profitierten CP-B7 (mOS: 8,1 Monate) und CP-B8 (9,4 Monate) von der Sorafenib-Therapie, nicht hingegen CP-B9-Patienten (mOS: 2,4 Monate), für die diese Therapie laut Ganten daher nicht empfohlen wird.
 

Abb. 1: INSIGHT-Studie: Sorafenib im klinischen Alltag – Gesamtüberleben bei BCLC B-Patienten im Abhängigkeit vom Child-Pugh Status (6).
Abb. 1: INSIGHT-Studie: Sorafenib im klinischen Alltag – Gesamtüberleben bei BCLC B-Patienten im Abhängigkeit vom Child-Pugh Status (6).


Im Stadium BCLC C lebten Patienten mit CP-A median 16,8 Monate, mit CP-B überlebten sie im Median 7,5 Monate (Abb. 2).
 
Abb. 2: INSIGHT-Studie: Sorafenib im klinischen Alltag – Gesamtüberleben bei BCLC C-Patienten im Abhängigkeit vom Child-Pugh Status (6).
Abb. 2: INSIGHT-Studie: Sorafenib im klinischen Alltag – Gesamtüberleben bei BCLC C-Patienten im Abhängigkeit vom Child-Pugh Status (6).



Patienten mit Hepatitis C profitieren am meisten

Patienten mit Vorerkrankungen bzw. Risikofaktoren wie nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH), Diabetes oder Alkoholabusus erreichten ein vergleichbares mOS wie in der Zulassungsstudie (Tab. 1). Zudem zeigten die Ergebnisse, dass ältere und jüngere Patienten gleichermaßen von einer Therapie mit Sorafenib profitierten (≥ 65 vs. < 65 Jahre: mOS von 14,5 vs. 16,8 Monaten) (6). Eine weitere, besonders profitierende Subgruppe sind HCC-Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis-C(HCV)-Infektion; sie erreichten median ein Gesamtüberleben von 23,3 Monaten (Tab. 1).
 
Tab. 1: INSIGHT-Studie: Medianes Gesamtüberleben stratifiziert nach Vorerkrankung (mod. nach (6)).
Tab. 1: INSIGHT-Studie: Medianes Gesamtüberleben stratifiziert nach Vorerkrankung (mod. nach (6)).



Fazit

„Für den klinischen Alltag ergibt sich aus der INSIGHT-Studie mit 782 Patienten aus 170 Zentren in Deutschland und Österreich, dass der Multikinase-Inhibitor Sorafenib sicher eingesetzt werden kann. Es zeigte sich ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie in anderen bisher durchgeführten Phase-III-Studien. Mit Sorafenib lässt sich ein medianes Gesamtüberleben von 14,8 Monaten – 19,5 Monate in Stadium BCLC B, 13,6 Monate in Stadium BCLC C – erreichen. Patienten vom Zirrhosegrad CP-A sollen mit Sorafenib therapiert werden; bei frühem CP-B, d.h. Funktionsstatus CP-B7 und CP-B8, kann die Therapie ebenfalls – nach individueller Abwägung – eingesetzt werden, weil auch diese Patienten profitieren können“, sagte Ganten.

„Bemerkenswerterweise“, schloss Ganten, „haben die im klinischen Alltag „typischerweise“ anzutreffenden HCC-Patienten – also Patienten jenseits der 65 Jahre und mit verschiedenen Komorbiditäten wie Typ-2-Diabetes und Lebervorschädigung z.B. durch Alkoholabusus – sogar vergleichbare Überlebensdaten wie die Gesamtpopulation und der Patientenpopulation aus der Zulassungsstudie SHARP erreicht – dies setzt ein sehr positives Signal.“


Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH, Leverkusen
(ab)
Bayer-Presseabend anlässlich des DKK, 23.02.2016, Berlin
Literatur:
(1) S3-Leitlinie HCC von 2013 (Nr. 3.68), Gültigkeit verlängert bis 2018.
(2) Llovet J et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390.
(3) Cheng A-L et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
(4) Ivarone M et al. Hepatology 2011;54:2055-63.
(5) Daniele B et al. JCO, ASCO 2014, #4088.
(6) Ganten TM et al. Ann Oncol 2014;25 (Suppl 4):#728P.
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