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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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11. Dezember 2013

Follikuläres Lymphom: Diagnostik und Therapie

M. J. Rummel, Medizinische Klinik IV der Justus-Liebig-Universität Gießen.

Das follikuläre Lymphom gehört zu den indolenten Lymphomen und wird meist erst in fortgeschrittenen Stadien entdeckt. Es äußert sich durch unspezifische Symptome wie z.B. Lymphknotenschwellung, Nachtschweiß oder erhöhte Temperatur. Die Diagnosesicherung erfolgt durch Lymphknotenentnahme mit histologischer Untersuchung. Die Behandlung richtet sich einerseits nach dem Tumorstadium und andererseits nach der Symptomatik. Während in den Stadien I und II die Behandlung in Form einer lokalen Strahlentherapie zumeist sofort begonnen wird, da hier eine Heilungschance besteht, wird in den fortgeschrittenen Stadien abgewartet, bis Symptome auftreten. Die initiale Therapie besteht in einer Chemoimmuntherapie, die bei Ansprechen durch eine Erhaltungstherapie konsolidiert wird. Kommt es zum Rezidiv, stehen mehrere Optionen zur Verfügung. Derzeit sind zahlreiche neue Substanzen in der klinischen Erprobung, von denen man sich in naher Zukunft eine weitere Verbesserung der Ergebnisse und ggf. in manchen Fällen Heilung erhofft.

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Definition, Hintergrundinformationen

Zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) gehört ein inhomogenes Spektrum maligner Erkrankungen des lymphatischen Systems, von denen das follikuläre Lymphom (FL) in Westeuropa und den USA am häufigsten auftritt (1). Etwa ein Drittel der NHL bei Erwachsenen sind FL (2). Die unter ihnen am stärksten verbreitete genetische Veränderung ist die balancierte Translokation t(14;18)(q32;q21), die mit einer Deregulation von BCL2 einhergeht. Sie ist jedoch weder spezifisch für das follikuläre Lymphom, noch liegt sie bei allen Patienten vor (3).

Zu den iNHL gehören neben dem follikulären Lymphom auch die folgenden, seltener auftretenden Lymphome, auf die hier jedoch nicht genauer eingegangen wird: Mantelzell-Lymphom, Marginalzonen-Lymphom, Morbus Waldenström und die Haarzell-Leukämie (1).

Epidemiologie und Risikofaktoren

Die Inzidenz der follikulären Non-Hodg-kin-Lymphome betrug in den USA zwischen 1978 und 1995 bei Frauen mit weißer Hautfarbe 2,7/100.000 Personenjahre und bei Männern mit weißer Hautfarbe 3/100.000 Personenjahre (4). In Westeuropa stieg die jährliche Inzidenz laut den Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) von 2-3/100.000 in den 1950er-Jahren auf 5-7/100.000 in der jüngsten Zeit (5).

Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 65 Jahren, die Altersspanne, in der iNHL auftreten, ist jedoch sehr groß (3).

In epidemiologischen Studien finden sich Hinweise auf ein erhöhtes Erkrankungsrisiko durch Rauchen, einschließlich Passivrauchen, und eine berufliche Belastung mit Pestiziden sowie Benzol. In Deutschland wird Letztere als Berufskrankheit anerkannt (3).

Klinisches Bild

Über 80% der follikulären Lymphome werden erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Laborwerte der Patienten sind uncharakteristisch, etwa 70% weisen normale LDH (Laktat-Dehydrogenase)-Werte auf. Die typischen Symptome bestehen aus persistierenden und/oder progredienten Lymphknotenvergrößerungen, die meist schmerzlos sind sowie aus B-Symptomen wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Fieber. Zusätzlich sind eine Beeinträchtigung der Hämatopoese mit Folgen wie Anämie, die sich durch Müdigkeit und Abgeschlagenheit äußern kann, sowie Thrombozytopenie mit verstärkter Blutungsneigung und der Bildung von Petechien typisch. Ebenso können eine Granulozytopenie und eine Hypogammaglobulinämie auftreten, die zu einer verstärkten Infektneigung führen. Möglich sind auch extralymphatische Infiltrate, z.B. im Gastrointestinaltrakt oder HNO-Bereich. Eine evidenzbasierte Früherkennung existiert zurzeit nicht (3).

Diagnose

Diagnostik

Eine operative Lymphknotenexstirpation sollte die Basis für die histologische Diagnose nach der WHO-Klassifikation und das Grading (Grad I-II, IIIA oder IIIB) darstellen. Alternativ kann bei nicht zugänglichen Lymphknoten eine Lymphknotenbiopsie erfolgen. Feinnadelaspirationen sind nicht geeignet (3). Die Leitlinien der ESMO empfehlen außerdem, wenn möglich, zusätzliches Biopsiematerial frisch gefroren zu lagern, um ggf. molekulare Analysen durchführen zu können (5). Dies ist jedoch noch Gegenstand aktueller Forschung.

Follikuläre Lymphome des Grades IIIB zählen zu den aggressiven Lymphomen und sollten nach den Empfehlungen für das Diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) therapiert werden.

Die Behandlung indolenter Lymphome richtet sich nach ihrem Ausbreitungsstadium. Deshalb muss vor Behandlungsbeginn ein ausführliches Staging durchgeführt werden. Dieses sollte eine körperliche Untersuchung und die Anamnese der B-Symptome einschließen. Eine Knochenmarkhistologie- und Zytologie sind ebenfalls erforderlich. Nur wenn bei einer „watch and wait“-Strategie ein fortgeschrittenes Stadium durch andere Lymphom-Manifestationen gesichert ist, kann darauf verzichtet werden. Von Hals, Thorax und Abdomen wird eine Computer-Tomografie (CT) durchgeführt (3). Die ESMO-Leitlinien schließen dabei das Becken mit ein (5). Die Verlaufskontrolle kann durch Sonographie erfolgen. Ein Differentialblutbild und eine Zellzählung einschließlich der Retikulozyten sind ebenso obligat wie die Messung der Blutsenkungsgeschwindigkeit und des Gesamteiweißes sowie die Durchführung einer Elektrophorese. Die Konzentration der Immunglobuline sollte ebenfalls bestimmt werden. Bei Verdacht auf eine Paraproteinämie wird eine Immunelektrophorese durchgeführt. Lungenfunktion, Herz (EKG, Herz-Echo) und Nierenfunktion müssen zur Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko für Akut- und/oder Spätkomplikationen überprüft werden (3).

Des Weiteren sind folgende Erhebungen erforderlich:
• b2-Mikroglobulin, LDH (Laktat-Dehydrogenase)
• Quick-Wert, PTT (partielle Thromboplastinzeit)
• Blutzucker
• Kreatinin, Harnsäure
• Bilirubin, γ-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase), GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase), GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase), AP (Alkalische Phosphatase)

Wenn ein leukämischer Verlauf vorliegt, sollten zusätzlich die Oberflächenmarker durch FACS (Fluorescence Activated Cell Sorting)-Analyse bestimmt werden. Zur Differenzierung zu anderen indolenten NHL kann bei unklarem Befund eine Zytogenetik (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Polymerase-Kettenreaktion (PCR)) für t(14;18) durchgeführt werden (3).

Stadieneinteilung

Lymphatisches Gewebe findet sich u.a. in den Lymphknoten, der Milz und dem Thymus, dem Waldeyerschen Rachenring sowie im Appendix. Im Rahmen der Ann-Arbor-Klassifikation, nach der laut DGHO-Leitlinien die Stadieneinteilung erfolgt, werden Leber- oder Milzvergrößerungen und die Vergrößerungen von axillären oder inguinalen Lymphknoten jeweils als eine Region betrachtet. Für das Vorhandensein eines oder mehrerer nicht erklärbarer B-Symptome wie Fieber > 38 °C, Gewichtsverlust > 10% des Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten und Nachtschweiß wird dem jeweiligen Stadium der Zusatz B hinzugefügt. Sind keine B-Symptome vorhanden, erhält das Erkrankungsstadium den Zusatz A.

- Stadium I: eine einzige Lymphknotenregion (I/N) ist befallen oder es liegt ein einziger oder lokalisierter extranodaler (I/E) Herd vor
- Stadium II: zwei oder mehr Lymphknotenregionen (II/N) auf einer Seite des Zwerchfells sind befallen oder es liegt ein extranodaler Herd (II/E) sowie ein Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells vor (II/N/E)
- Stadium III: zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells sind befallen oder lokalisierte extranodale Herde und Lymphknoten sind befallen: beide Seiten des Zwerchfells sind betroffen (III/E oder III/N/E)
- Stadium III 1: Lokalisation ist subphrenisch, auf Milz beschränkt, zöliakale und/oder portale Lymphknoten sind befallen
- Stadium III 2: Lokalisation subphrenisch, mesenterale, iliakale, paraortale und/oder inguinale Lymphknoten sind beteiligt
- Stadium IV: eines oder mehrere extralymphatische Organe sind disseminiert befallen mit oder ohne Lymphknoten-Befall (3).

Auch die Leitlinien der ESMO sehen vor, das Staging nach der Ann-Arbor-Klassifikation durchzuführen. Sie empfehlen zusätzlich, bulky disease zu erwähnen, wenn dies angemessen ist.

Risikogruppen

Nach den Leitlinien von DGHO und ESMO erfolgt die Einteilung der Patienten in Gruppen mit unterschiedlicher Prognose nach dem Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI). Dabei werden je nach Anzahl der vorliegenden Risikofaktoren das Rezidivrisiko des Patienten und die für ihn wahrscheinliche 10-Jahres-Überlebensrate berechnet. Der FLIPI sollte laut DGHO-Leitlinien jedoch nur als Basis für eine Risikoabschätzung dienen, nicht als Grundlage für die Therapieindikation.

Liegt einer der folgenden Risikofaktoren vor, wird ihm jeweils ein Punkt zugeschrieben:
• Alter > 60 Jahre
• Ann-Arbor-Stadium III oder IV
• Hämoglobin < 12 g/dl
• LDH-Erhöhung
• > 4 befallene Lymphknoten nach (2)

Ein Score fasst diese Punkte zusammen (Tab. 1).
 

Tab. 1: Score für die Abschätzung des Rezidivrisikos im Rahmen des Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) nach (2, 3, 6).
 

Differenzialdiagnose

Für die Differenzialdiagnose müssen alle entzündlichen Prozesse beachtet werden, die zu Lymphknotenvergrößerungen führen, wie Tuberkulose, Epstein-Barr-Virus, HIV, Zytomegalievirus, Toxoplasmose usw. Außerdem sollten möglicherweise vorhandene andere maligne Lymphome, Thymome, Keimzelltumoren, Lymphknotenmetastasen sowie Sarkoidosen ausgeschlossen oder - wenn vorhanden - in die Diagnose einbezogen werden (3). Für notwendig befinden die Leitlinien der ESMO - anders als die der DGHO - zusätzlich ein Screening auf Hepatitis B und C.

Therapeutika

Für die Behandlung von follikulären Lymphomen stehen von einer abwartenden Haltung ("watch and wait") bis zur allogenen Stammzelltransplantation eine Vielzahl therapeutischer Möglichkeiten zur Verfügung. Der Anti-CD20-Antikörper Rituximab wird sowohl als Monotherapie als auch mit verschiedenen Kombinationspartnern als Chemoimmuntherapie in den verschiedenen Stadien eingesetzt. Neben CHOP (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Prednison, das "klassische" Schema, das ursprünglich für aggressive Lymphome entwickelt wurde) kommen Fludarabin-haltige Schemata, Bendamustin, CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) und MCP (Mitoxantron, Chlorambucil, Prednison) zur Anwendung. Erfahrungen mit Interferon-a liegen besonders aus der Zeit vor Rituximab vor. Mit Ibritumomab und Tositumomab stehen zwei weitere klinisch erprobte Antikörperformate in Gestalt von Radioimmunkonjugaten mit Spezifität für das CD20-Antigen zur Verfügung. Durch die Hinzunahme von Rituximab ist die Standardchemotherapie so stark verbessert worden, dass kein signifikanter Effektivitätsunterschied zur Hochdosischemotherapie mehr besteht. Daher wird die Hochdosistherapie in der Primärtherapie von den meisten Studiengruppen nicht mehr untersucht. In Zukunft werden voraussichtlich auch die Rituximab-Erhaltungstherapie, die Verwendung von Bendamustin und weitere Innovationen die Behandlung ohne Hochdosistherapie optimieren.

Darüber hinaus wird der Einsatz von neuen Substanzen wie Lenalidomid überprüft. In der Rezidivtherapie werden neue Substanzen wie z.B. mTOR-Inhibitoren (Temsirolimus und Everolimus) oder Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib im Rahmen von Studien eingesetzt. Besonders hohe Ansprechraten in Phase-II-Studien erzielten Medikamente, welche die in Lymphomzellen kontinuierliche Aktivierung des B-Zell-Rezeptor-Signals hemmen, wie z.B. PI3K-Inhibitoren oder BTK-Inhibitoren (Tab. 2).
 

Tab. 2: Das "ABC" der verfügbaren Therapie-
möglichkeiten (mod. nach Rummel 2013).

 

Therapie

Grundsätzlich muss zwischen Patienten im lokalisierten Stadium (15-20% aller Patienten) und Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (80-85% aller Patienten) unterschieden werden. Bei Patienten im lokalisierten Stadium besteht mit der Strahlentherapie ein kurativer Ansatz, während die Therapieansätze im fortgeschrittenen Stadium palliativ sind. Dementsprechend richtet sich die Behandlung nach dem vorliegenden Krankheitsstadium. Wann immer möglich, sollten Patienten mit indolenten Lymphomen im Rahmen von klinischen Studien therapiert werden (3).

Obwohl das follikuläre Lymphom eine Erkrankung des fortgeschrittenen Alters ist, sollte bei der Indikationsstellung für eine Therapie nicht das Alter allein betrachtet werden, auch vorliegende Komorbiditäten müssen berücksichtigt werden. Viele Patienten im höheren Alter weisen keinerlei Komorbiditäten auf und sind damit hinsichtlich ihres physiologischen Alters als jung einzustufen ("medically fit"). Daneben finden sich multimorbide Patienten, die als "medically non-fit" zu klassifizieren sind. Bei fortgeschrittenen follikulären Lymphomen konnte gezeigt werden, dass dosisintensivere Konzepte bei Patienten in gutem Allgemeinzustand unabhängig von ihrem Alter sehr gut durchführbar sind (7).

Stadium I und II

In den frühen Stadien bietet die lokale Strahlentherapie (Extended Field oder Involved Field; Gesamtdosis 30-40 Gy) eine Heilungschance. Wegen des grundsätzlich kurativen Anspruchs wird im Gegensatz zu den fortgeschrittenen Stadien die Therapie nach Abschluss der Diagnostik sofort begonnen. Nur im Stadium I (Lymphknoten < 2-3 cm) bleiben auch nach 10 Jahren ca. 80% der Patienten weiterhin krankheitsfrei. Im Stadium II bzw. bei größeren Lymphknoten (> 3-5 cm) rezidiviert das follikuläre Lymphom dagegen bei der Mehrheit der Patienten innerhalb der ersten Dekade (8). Abgesehen davon können bei größeren Strahlenfeldern (z.B. beidseitig zervikal, abdomineller Bulk) gehäuft Nebenwirkungen auftreten. Insofern ist auch im lokalisierten Stadium die therapeutische Situation unbefriedigend (8). Laufende Studien überprüfen, ob durch eine Kombination von Rituximab mit der gut verträglichen Involved-Field-Bestrahlung im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung die Ergebnisse in dieser Patientengruppe verbessert werden können (9). Bei Patienten im Stadium II mit großem abdominellem Bulk ist zu überlegen, ob diese Patienten nicht von einer Chemoimmuntherapie besser profitieren als von einer nebenwirkungsreichen Bestrahlung des Abdomens. Ansonsten kommt eine systemische Chemotherapie - die Standardtherapie bei den fortgeschrittenen Stadien - in den frühen Stadien in der Regel nicht zur Anwendung.

Stadium III und IV

Im fortgeschrittenen Stadium des follikulären Lymphoms gilt nach wie vor, dass eine Behandlung grundsätzlich nur bei klinischen Symptomen (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, rasche Lymphomprogression, Kompression vitaler Organe) oder rascher Progredienz indiziert ist, da eine abwartende Haltung ("watch and wait") das Gesamtüberleben nicht negativ beeinflusst. Eine Studie bestätigt, dass die "watch and wait"-Strategie nach wie vor einen hohen Stellenwert hat (10). In der Studie betrug die mediane Zeit bis zur ersten Therapie für die Kontrollgruppe mit "watch and wait" fast drei Jahre (34 Monate). Ein experimenteller Arm, in dem die Patienten Rituximab zunächst als Induktion mit vier Dosen im Wochenabstand und dann über zwei Jahre als Erhaltungstherapie in Zwei-Monats-Intervallen erhalten hatten, schnitt zwar hochsignifikant besser ab (p<0,001), nach drei Jahren lagen die Gesamtüberlebensraten aber für beide Gruppen bei 95%. In beiden Rituximab-Armen war jedoch die Zeit bis zur Initiation der nächsten Therapie signifikant länger als in der Kontrollgruppe (p<0,001 für beide Therapiearme). Eine weitere aktuelle Studie bestätigt den Wert der "watch and wait"-Strategie. Sie zeigt aber auch, dass die Gesamtlebenserwartung von FL-Patienten durch die verbesserten Therapieoptionen in den letzten Jahren angestiegen ist (11).

Grundsätzlich können in diesem Stadium sowohl in der Erstlinientherapie als auch beim Rezidiv zwei Therapieabschnitte voneinander unterschieden werden: die initiale Zytoreduktion (Induktion) und die Erhaltungstherapie.

Erstlinientherapie in fortgeschrittenen Stadien - Induktion

Als Standard für die Induktionstherapie gilt heute eine Chemoimmuntherapie, also eine Kombination aus Chemotherapie und Rituximab. Diese Empfehlung beruht auf vier großen Studien (Tab. 3).
 

Tab. 3: Chemotherapie plus Rituximab in der Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms.
 

Der Frage nach der Wahl der besten Chemotherapie gehen zahlreiche Studien nach. Die deutsche Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) untersuchte diese Fragestellung in der Phase-III-Studie NHL1-2003 (12). Dazu erhielten die 549 Patienten mit CD20-positivem Lymphom 1:1 randomisiert eine Erstlinientherapie entweder aus Bendamustin (90 mg/m2 Tag 1+2; q4w im Zyklus 1-6) plus Rituximab (375 mg/m2 Tag 0 des Zyklus 1 sowie Tag 1 der Zyklen 2-6) oder CHOP (Tag 1, 22, 43, 64, 85, 106) plus Rituximab (375 mg/m2, Tag 0, 22, 43, 64, 85, 106). Diese aktuelle Untersuchung zeigte die signifikante Überlegenheit von Bendamustin plus Rituximab (B-R) gegenüber CHOP-R sowohl bei Effektivität als auch Verträglichkeit auf. Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (B-R) verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu einer Therapie mit CHOP plus Rituximab (CHOP-R) signifikant von 31,2 Monaten unter CHOP-R auf 69,5 Monate unter B-R (HR: 0,58; p<0,0001) (Abb. 1). Diese Ergebnisse zeigen zum ersten Mal in einer randomisierten Studie, dass das vereinfachte Behandlungsschema B-R zu einer signifikant höheren Rate an kompletten Remissionen (CR) führt. Im B-R-Arm erreichten 40% der Patienten eine komplette Remission, unter CHOP-R waren es 30% (p=0,021). Zudem wurde die Kombination B-R besser toleriert als CHOP-R. Unter B-R trat keine Alopezie auf, CHOP-R führte hingegen bei allen Patienten, die mindestens 3 Zyklen erhielten, zu Alopezie. Auch hämatologische Toxizitäten und Infektionen wurden im CHOP-R-Arm signifikant häufiger beobachtet als im B-R-Arm. Bei Patienten, die B-R erhielten, kam es jedoch zu mehr Hauttoxizitäten. Nach einer Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren war das mediane Gesamtüberleben im B-R-Arm noch nicht erreicht. Ob das signifikant längere progressionsfreie Überleben im B-R-Arm auch zu einem längeren Gesamtüberleben führt, werden Auswertungen nach einer längeren Nachbeobachtungszeit zeigen. Diese Studie belegt, dass B-R neben CHOP-R zu den effektivsten Chemoimmuntherapien gehört und eine wichtige Option für die Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms darstellt.
 

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben follikulärer Lymphome in der StiL-Studie NHL1-2003 (mod. nach Rummel et al. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10).
 

Auch eine italienische Studie verfolgte die Frage nach dem besten Chemotherapie-Partner für Rituximab (13). Hier wurden die drei in Italien am häufigsten verwendeten Chemotherapien - CHOP, CVP, FM (Fludarabin, Mitoxantron) - randomisiert miteinander verglichen. Es zeigte sich, dass CHOP und FM bei der Zeit bis zum Therapieversagen dem CVP-Regime signifikant überlegen waren, dass aber das Fludarabin-haltige Schema ein deutlich ungünstigeres Nebenwirkungsprofil hatte als CHOP und außerdem zu mehr Sekundärtumoren führte. CHOP, so die Schlussfolgerung dieser italienischen Studie, war daher den beiden anderen Regimen vorzuziehen. Allerdings wurde in dieser Studie die B-R-Kombination nicht mit untersucht, die sich in der StiL-Studie als wirksamer als CHOP-R erwiesen hat (12).

Bei älteren Patienten, die keine Chemotherapie tolerieren, ist eine Monotherapie mit Rituximab (Rituximab 375 mg/m2 wöchentlich über 4 Wochen) eine Therapiealternative, die bei bis zu 70% der Patienten Remissionen von im Median 1,5 Jahren induzieren kann (14). Eine Radioimmuntherapie mit Yttrium-90-Ibritumomab-Tiuxetan) stellt eine therapeutische Alternative für die Patienten dar, die eine Chemoimmuntherapie nicht tolerieren (15). Bei älteren, "medically non-fit" Patienten kann zudem eine orale Chemotherapie mit z.B. Chlorambucil oder Trofosfamid als Therapieoption eingesetzt werden.

Erhaltung

Eine Erhaltungstherapie nach Abschluss der Induktion dient zur Verbesserung der Remission und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.

Die so genannte PRIMA-Studie zeigt, dass eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über zwei Jahre erfolgreich ist (16). Die Erhaltungstherapie verlängerte das progressionsfreie Überleben der Patienten signifikant: So betrug nach 2 Jahren das PFS 82% für die Erhaltungstherapie im Vergleich zu 66% im Beobachtungsarm (p<0,0001). Durch die derzeit noch begrenzte Beobachtungszeit und den indolenten Verlauf des follikulären Lymphoms kann derzeit noch nicht gesagt werden, ob eine Rituximab-Erhaltung auch das Gesamtüberleben der Patienten verlängert. Daten aus der PRIMA-Studie legen bei follikulären Lymphomen eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über einen Zeitraum von 2 Jahren nach einer CHOP-R-Induktionstherapie nahe. Ob der Zeitraum einer zweijährigen Erhaltungstherapie mit Rituximab nach abgeschlossener Erstlinien-Chemoimmuntherapie mit B-R optimal ist, oder ob eine längere Dauer von 4 Jahren bessere Ergebnisse erzielt, prüft die momentan laufende NHL7-2008-Studie der StiL-Studiengruppe.

Inwieweit eine Radioimmuntherapie (RIT) nach initialer Rituximab-Chemotherapie zur Anwendung kommen sollte, kann derzeit aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abschließend eingeschätzt werden. Eine myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) ist außerhalb von klinischen Studien in erster Remission nicht empfohlen (3).

Rezidiv

Trotz initial erfolgreicher Behandlung kommt es bei den meisten Patienten mit fortgeschrittenem FL zum Rezidiv, daher gelten die FL auch als nicht heilbar. Vor einer erneuten Therapie im Rezidiv sollte eine weitere Lymphknotenexstirpation oder -biopsie zur Histologiegewinnung durchgeführt werden, um eine sekundäre Transformation in ein aggressives Lymphom auszuschließen (3).

Im Rezidiv ist als Induktionstherapie die Chemoimmuntherapie Standard (Remissionsdauer > 6 Monate). Grundsätzlich werden Patienten, die nach alleiniger Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie rezidivieren, erneut mit einer Kombination aus Rituximab und Chemotherapie behandelt. Dabei wird je nach initialer Chemotherapie ein alternatives Chemotherapie-Regime gewählt (z.B. nach R-CHOP Option der Behandlung mit R-Bendamustin); nach initialer R-Bendamustin-Behandlung Option der R-CHOP-Behandlung). Erfolgt das Rezidiv nach initialer Rituximab/Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten, wird im Allgemeinen Rituximab-Refraktärität angenommen und Rituximab sollte in der Therapie nicht weiter verwendet werden. Für Patienten mit Rituximab-refraktärer Erkrankung ist die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Bendamustin belegt (17). Eine weitere Studie unterstützt den Einsatz einer Bendamustin-Monotherapie bei Rituximab-refraktären Patienten (18). Mit einem Gesamtansprechen von 75% konnte in dieser Untersuchung eine hohe Effektivität der Bendamustin-Therapie belegt werden. Auch Erfahrungen aus der Praxis zeigen, dass eine Wiederbehandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer iNHL-Erkrankung mit Bendamustin-haltigen Schemata möglich ist (19, 20). Eine weitere, wirksame Alternative kann ebenfalls die RIT darstellen.

Konsolidierung/Erhaltung im Rezidiv

Eine Hochdosischemotherapie, oft in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung, mit anschließender Gabe einer Stammzelltransplantation (ASCT), kann bei rezidivierten Lymphomen bei jüngeren Patienten zum Einsatz kommen. In der deutschen Studiengruppe für niedrig-maligne Lymphome (GLSG) brachte die ASCT im Vergleich zur Interferon-Erhaltungstherapie eine Verdopplung des 5-Jahres-ereignisfreien Überlebens (33% vs. 65%) (21). Eine über zwei Jahre durchzuführende Erhaltungstherapie mit Rituximab (eine Infusion alle 3 Monate) verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben und ist in der Rezidivbehandlung zugelassen. Daher gilt sie auch außerhalb von Studien als Option (3, 22). Alternativ kann die RIT eingesetzt werden. Bei jüngeren Patienten ist ebenfalls die allogene Stammzelltransplantation zu diskutieren.

Verlaufskontrolle und Nachsorge

Der Therapieerfolg sollte während der Behandlung kontinuierlich kontrolliert werden, eine weitere Kontrolle erfolgt direkt nach Therapieabschluss. Dazu werden Anamnese und körperliche Untersuchung, Zellzählung, Differentialblutbild, LDH sowie die Leber- und Nierenfunktionsparameter kontrolliert. Die Erfolgsbeurteilung der Therapie ist ebenfalls nach der Hälfte der Therapiezyklen und nach Abschluss einer zytostatischen Therapie sowie bei Verdacht auf Progression oder Komplikation vorzunehmen. Nach Abschluss der Therapie sind Verlaufskontrollen in 3-monatigen, ab dem dritten Jahr in 6-12-monatigen Abständen als Nachsorge durchzuführen.

Durch die molekulargenetische Untersuchung bestimmter Immunglobulin-Gen-Rearrangements oder onkogener Translokationen, z.B. der bei follikulären Lymphomen besonders häufig auftretenden Translokation t(14;18), lassen sich submikroskopische Tumorreste erkennen (Minimal Residual Disease, MRD, minimale Resterkrankung). Untersuchungen weisen auf die prognostische Bedeutung des MRD-Status nach Abschluss der Behandlung follikulärer Lymphome hin. So wurden in der Studie NHL1-2003 retrospektiv die Konzentrationen von Zellen mit einer Translokation t(14;18) bei Patienten mit follikulärem Lymphom bestimmt. 55 von 95 Patienten waren nach der Therapie MRD-negativ, sieben blieben kontinuierlich MRD-positiv und bei 30 trat die MRD nach vorübergehendem Verschwinden wieder auf. Der MRD-Status wirkt sich auf das progressionsfreie Überleben aus. Patienten, die initial eine niedrige Belastung mit t(14;18)-Zellen hatten, überlebten signifikant länger progressionsfrei (12). Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung sollte aber momentan nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden.
 


 

Prof. Dr. med. Mathias Rummel

Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Medizinische Klinik IV, Abt. für Hämatologie
Klinikstr. 36
35392 Gießen

Tel.: 0641/98542651
E-Mail: Mathias.Rummel@innere.med.uni-giessen.de



Literaturhinweise:
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