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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Oktober 2015

Klinische Etablierung einer vielversprechenden Methode und ihre Limitationen

Fluoreszenzdiagnostik des Harnblasenkarzinoms

W. Otto1,2, J. Breyer1, S. Denzinger1, M. Burger1,1Caritas-Krankenhaus St. Josef, Klinik für Urologie, Universität Regensburg 2Gemeinschaftspraxis für Urologie, Neutraubling/Abensberg

Die heutige Regensburger Universitätsklinik für Urologie zählte einst zu den ersten Institutionen, die in den 1990er Jahren damit begannen, die Fluoreszenzdiagnostik beim Harnblasenkarzinom zu entwickeln und anzuwenden. Mit der Zulassung der Substanz Hexaminolävulinsäure für die photodynamische Diagnostik beim Harnblasenkarzinom im Jahre 2007 wurde dieses Verfahren fest in den klinischen Alltag der meisten urologischen Kliniken integriert. Acht Jahre nach unserem letzten Beitrag zu dieser Thematik in Journal Onkologie ist es höchste Zeit, wieder einmal zu berichten, wie sich eine der wenigen Innovationen in Diagnostik und Therapie des Harnblasenkarzinoms, die sich in den letzten Jahrzehnten in der klinischen Routine durchsetzen konnte, seither entwickelt hat.

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Das Harnblasenkarzinom ist die häufigste urogenitale Neoplasie, die Frauen und Männer betrifft. Weltweit erkranken derzeit etwa 340.000 Menschen am Harnblasenkarzinom, 130.000 versterben daran. Über 80% der Harnblasenkarzinome werden in einem auf die Lamina mucosa (CIS, pTa) oder Lamina submucosa (pT1) begrenzten Stadium diagnostiziert und werden als nicht muskelinvasive Tumoren primär Organ-erhaltend behandelt. Für die häufige Diagnose in diesen frühen Stadien ist zumeist die Blutungsneigung der papillären Befunde, die klinisch als schmerzlose Makrohämaturie auffällt, verantwortlich.


Klassische Behandlung des nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

Diese Symptomatik sollte stets zu einer invasiven Abklärung führen, die außerhalb von Studien auch heute noch in konventioneller Manier mittels Weißlicht-Urethrozystoskopie erfolgt. Stellt sich hier ein papillärer Tumor oder eine verdächtige flache Läsion des Urothels dar, hinter der sich ein Carcinoma in situ (CIS) verbergen kann, so ist die Entnahme von Proben im Sinne einer transurethralen Resektion der Harnblase (TURB) indiziert (Abb. 1). Hierbei werden alle auffälligen Strukturen mit einer elektrischen Schlinge entfernt. Ein aufgrund der speziellen Tumorbiologie von multifokalen Läsionen wahrscheinlich essentielles Problem der Erkrankung ist eine beträchtliche Residualtumorrate nach der Erstresektion. Dies gilt nicht nur für das in der konventionellen Endoskopie oftmals schwer diagnostizierbare CIS, sondern auch für kleine papilläre Befunde. Da es sich beim Urothelkarzinom um eine panurotheliale Erkrankung handelt und zum Zeitpunkt der Resektion von bestehenden Tumoren bereits an anderen Stellen insbesondere der Harnblasenschleimhaut neue maligne Läsionen entstehen können, ist auch eine hohe Rezidivrate typisch für das Harnblasenkarzinom. Bei etwa 15% der Patienten kommt es dabei im Erkrankungsverlauf zu einer Stadienprogredienz. Neben einem sofortigen Einwirkungsstopp von Noxen, die die Tumorentstehung begünstigen – etwa der Beendigung des Tabakrauchens – scheint das früh-, um nicht zu sagen vorzeitige Erkennen und Resezieren von Tumoren der Harnblase und ihren Vorformen als wichtigste Maßnahme der Verhinderung von Rezidiven des Urothelkarzinoms.

Abb. 1: Transurethrale Diagnostik eines Carcinoma in situ (CIS) der Harnblasenschleimhaut in schematischer (a) und videoendoskopischer Darstellung (b). Während sich das Areal unter Weißlicht (links) weitgehend makroskopisch unauffällig darstellt, kommt es nach Einstellung des Blaulichts (rechts) zur fluoreszenzdiagnostischen Demarkation eines sich in der histopathologischen Begutachtung als CIS herausstellenden Befundes.
Abb. 1: Transurethrale Diagnostik eines Carcinoma in situ (CIS) der Harnblasenschleimhaut in schematischer (a) und videoendoskopischer Darstellung (b). Während sich das Areal unter Weißlicht (links) weitgehend makroskopisch unauffällig darstellt, kommt es nach Einstellung des Blaulichts (rechts) zur fluoreszenzdiagnostischen Demarkation eines sich in der histopathologischen Begutachtung als CIS herausstellenden Befundes.



Entwicklung und Etablierung der photodynamischen Diagnostik

Seit den frühen 1990er Jahren wurde für die photodynamische Diagnostik (PDD) in erster Linie 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) als Substanz geprüft. Durch 5-ALA-Instillation vor transurethraler Resektion kommt es zur Anreicherung von Protoporphyrin IX in den Urothelzellen, die diesen Stoff durch das Enzym Ferrochelatase physiologischerweise rasch abbauen. Dagegen kommt es bei pathologischen zellulären Zuständen, wie bei maligner Entartung, aber auch in stark entzündlichen und granulierenden Geweben zu einer Akkumulation von Protoporphyrin. Diese kann unter Verwendung von Licht im blauen Wellenlängenbereich (345-440 nm) zur typisch rötlichen Fluoreszenz gebracht werden. Aus der unspezifischen Effloreszenz ergibt sich das Problem falsch-positiver Befunde bei chronischen Zystitiden oder auch in heilenden Arealen der Harnblase, weshalb die PDD insbesondere im Rahmen von Nachresektionen oder nach noch nicht zu lange zurückliegender Instillationstherapie nicht angewendet wird. Vom 5-ALA-Ester Hexaminolävulinsäure (HAL) versprach man sich eine stärkere Fluoreszenz maligner Zellen und damit eine höhere Sensitivität und Spezifität als mit der Muttersubstanz 5-ALA.


Vielversprechende Ergebnisse führten zur Zulassung der PDD

Die Arbeitsgruppe um Kriegmair veröffentlichte im Jahr 1992 erste klinische Ergebnisse der PDD-Forschung, die sich ganz auf die Detektionsrate von Urothelkarzinomen konzentrierte. In einem inzwischen auf 875 Patienten erweiterten Kollektiv konnte man 2007 eine Sensitivität der photodynamischen Diagnostik von 92% feststellen, während unter konventionellen Bedingungen nur 76% aller malignen Tumoren diagnostiziert werden konnten. Der sehr hohen Sensitivität stand eine relativ geringe Spezifität der Methode von 43-67% gegenüber. Seinerzeit wurde von Zaak und Karl aus der Münchener Arbeitsgruppe auch die angesprochene erhöhte Rate falsch-positiver Befunde nach Instillationstherapie zur Rezidivprophylaxe und im Rahmen von Nachresektionen nachgewiesen.

Mit zunehmender Studienanwendung der PDD rückten prognostische Bewertungen der Methodik in den Blickpunkt. Als erste Arbeitsgruppe veröffentlichten Filbeck et al. aus Regensburg im Jahr 2003 in einer unizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie Residualtumorraten in der Nachresektion unter Fluoreszenzdia- gnostik und TURB unter konventionellen Bedingungen im Vergleich. Von etwa 200 Patienten, bei denen ein oberflächliches Harnblasenkarzinom festgestellt worden war, zeigten 25,2% nach Weißlicht-TURB, aber nur 4,5% im PDD-Studienarm Residualtumoren in der Nachresektion, was einen statistisch signifikanten Unterschied bedeutete. Mehrere Forschungsgruppen ermittelten bis 2007, dass das rezidivfreie Überleben von Patienten nach PDD mit 5-ALA statistisch signifikant höher war als das von Patienten nach einem initialen Weißlicht-Eingriff. Mit zunehmender Zeit der Anwendung von 5-ALA stieg dabei der Vorteil der PDD an und erreichte in der Studie mit dem längsten Follow-up von Otto et al. den größten Unterschied im rezidivfreien Überleben von 72% gegenüber 43%. Hier wurde 2009 erstmals auch ein Vorteil der PDD über alle Risikogruppen des nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms hinweg nachgewiesen.


Klinische Anwendung nach Zulassung der Hexaminolävulinsäure

Waren fast alle Untersuchungen zur Fluoreszenzdiagnostik mit 5-ALA erfolgt, wurde die Zulassung letztlich für den Ester Hexaminolävulinsäure (HAL, Hexvix©) erteilt, da der Hersteller von 5-ALA vom Zulassungsverfahren zurückgetreten war und diese Substanz vom Markt genommen wurde. Burger et al. hatten in einer multizentrischen, randomisierten Studie erstmals auch für HAL einen statistisch signifikanten Vorteil im rezidivfreien Überleben gegenüber der konventionellen TURB gezeigt, zwischen 5-ALA und HAL hatte sich jedoch kein Unterschied ergeben. Im Rahmen der ersten Untersuchungen, die ausschließlich HAL mit der alleinigen Weißlicht-TURB verglichen, bestätigten Hermann et al. und Dragoescu et al. die Vorteile der PDD. Im weiteren Verlauf gab es durchaus widersprüchliche Ergebnisse zur klinischen Bedeutung der Fluoreszenzdiagnostik des Harnblasenkarzinoms (Tab. 1). Während Burger et al. in einer 2013 hochrangig publizierten Meta-Analyse von 10 Einzelstudien eine statistisch signifikante Senkung der Rezidivrate für alle Stadien des nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms ergab, fanden O´Brien et al. im selben Jahr in einer prospektiv-randomisierten Einzelstudie keinen Vorteil für eine der beiden Varianten, wenn jeweils konsequent eine Mitomycin-C-Frühinstillation durchgeführt wurde.

Tab. 1: Auswahl relevanter Einzelstudien zur photodynamischen Diagnostik von nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinomen mit dem Endpunkt rezidivfreies Überleben. 5-ALA=5-Aminolävulinsäure, FU=Follow-up, HAL=Hexaminolävulinsäure, PDD=Photodynamische Diagnostik, TURB=transurethrale Resektion, WL=konventionelle TURB; *statistisch nicht signifikante Ergebnisse.
Tab. 1: Auswahl relevanter Einzelstudien zur photodynamischen Diagnostik von nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinomen mit dem Endpunkt rezidivfreies Ãœberleben.



Kritische Würdigung und Limitationen der Fluoreszenzdiagnostik

In Untersuchungen von Burger et al. und Otto et al. wurde neben der Rezidivreduktion auch der ökonomische Vorteil der PDD für alle Risikogruppen des nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms belegt. Einsparungen durch weniger stationäre Aufenthalte im Untersuchungszeitraum zur Resektion von Harnblasenkarzinom-Rezidiven übersteigen die Kosten der Methode PDD bei Weitem. Insbesondere bei Verdacht auf das Vorliegen eines Carcinoma in situ gilt die PDD heute als Standard in der transurethralen Resektion der Harnblase. Eine allgemeine Empfehlung für die Fluoreszenzdiagnostik ist jedoch nach wie vor umstritten. Eine prospektiv randomisierte Studie (HELENA) prüft derzeit multizentrisch, ob die PDD ohne adjuvante Therapiemaßnahmen einer Weißlicht-TURB mit anschließender Instillationstherapie nach den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) gleichwertig oder gar überlegen ist. Ebenfalls arbeitet die Forschung gerade an einer Weiterentwicklung der PDD-Substanz, die die hohe Rate falsch-positiver Befunde, einer der Hauptkritikpunkte an der Fluoreszenzdiagnostik, reduzieren könnte. Ein weiteres Ziel ist die Übertragung der photodynamischen Diagnostik in die ambulante Nachsorge von Patienten mit schlecht differenzierten pTa und pT1 Tumoren sowie CIS. Über den experimentellen Status noch nicht hinausgekommen ist die Verwendung photodynamischer Substanzen für eine schonende Behandlung nicht muskelinvasiver Harnblasentumore im Sinne einer photodynamischen Therapie.


Fazit

Mit der Entwicklung der photodynamischen Diagnostik unter Verwendung photosensitiver Substanzen wurde dem Urologen in den letzten Jahren eine einfach zu handhabende und für den Patienten gut verträgliche Methode an die Hand gegeben, die die Diagnosesicherung auch makroskopisch schwer erkennbarer maligner Schleimhautareale der Harnblase ermöglicht. Es ist inzwischen hinreichend bewiesen, dass durch Fluoreszenzdiagnostik die rezidivfreie Überlebensrate statistisch signifikant erhöht wird. Inwieweit diese Maßnahme möglicherweise die zeitaufwendige und für den Patienten teilweise unangenehme Instillationstherapie überflüssig machen könnte, ist derzeit Inhalt einer internationalen prospektiv-randomisierten Studie.

 

 

Wolfgang Otto

 

PD Dr. med. Wolfgang Otto

Forschungskoordinator am Lehrstuhl für Urologie
der Universität Regensburg
Ortsübergreifende Gemeinschaftspraxis für Urologie
Straubinger Straße 45
93326 Abensberg

E-Mail: wolfgang.otto@ukr.de

 

 

 

 

 

 


 

 

ABSTRACT



W. Otto1,2, J. Breyer1, S. Denzinger1, M. Burger1, 1Caritas-Krankenhaus St. Josef, Klinik für Urologie der Universität Regensburg, 2Überörtliche Gemeinschaftspraxis für Urologie, Neutraubling/Abensberg

With the evolution of photodynamic diagnosis using photodynamic drugs, the urologist has been given an easy to handle tool with high compliance, which enables the diagnosis of malignant tumors that are hard to detect macroscopically. To date, it has sufficiently been shown that recurrence-free survival is statistically significantly increased by photodynamic diagnosis. To what extent this method probably might supersede the time-consuming and for the patient to some extent painful instillation therapy, is the aim of an international prospective-randomized trial.



Keywords: photodynamic diagnosis, urologist, instillation therapy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

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