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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. November 2016

Fertilität und Spättoxizität bei Patienten mit Keimzelltumoren

S. Kliesch, Universitätsklinikum Münster.

Die Spättoxizitäten beim behandelten Hodentumorpatienten sind vielfältig, insbesondere Sexualität und Fertilität sind langfristigen Einschränkungen ausgesetzt. Im Hinblick auf die Fertilität besteht die Möglichkeit, ein Kryodepot mit Spermien zur Fertilitätsprotektion anzulegen. Rund ein Drittel der Patienten entwickelt einen Hypogonadismus. Kardiovaskuläre Spätfolgen und auch das metabolische Syndrom sind weitere häufige Langzeitfolgen und mit einer erhöhten Morbidität assoziiert. Seltener, aber schwerwiegend ist die Entwicklung von Sekundärmalignomen, die sich in ca. 0,8% der Hodentumor-Überlebenden mit Leukämien und in knapp 6% der Patienten mit soliden Tumoren manifestieren. Aufgrund der mittlerweile bekannten Spättoxizitäten und ihren Risikoprofilen muss die Nachsorge angepasst werden, um diese frühzeitig zu erkennen und zu therapieren.

Bei exzellenten Heilungsraten der Keimzelltumorerkrankung sind insbesondere die Spätfolgen der Therapie relevant für die Patienten, da sich aufgrund des jungen Erkrankungsalters die Wahrscheinlichkeit erhöht, die Folgen der Spättoxizität auch zu erleben und damit eine signifikante Beeinflussung der Lebensqualität zu erfahren. Die chronische oder auch Spättoxizität fasst Nebenwirkungen zusammen, die länger als 12 Monate bestehen oder 12 Monate nach Therapieende auftreten. Aus den Erkenntnissen der Spätfolgen der Hodentumortherapie lassen sich entsprechende Nachsorgeempfehlungen ableiten, die jeweils das individuelle Risikoprofil abbilden und damit auch frühzeitige Therapieoptionen ermöglichen.


Gonadale Spättoxizität


Infertilität als Spätfolge

Die Besonderheit der Keimzelltumorerkrankung besteht darin, dass die Erkrankung ausgehend von den Keimzellen unmittelbar die Spermatogenese betrifft und somit bereits aufgrund der primären Erkrankung die Spermatogenesefähigkeit und damit die Fertilität erheblich beeinträchtigt werden können. Bis zu zwei Drittel der Patienten haben eine verminderte Ejakulatqualität bei Diagnosestellung (1-4), eine Oligozoospermie ist im Vergleich zu anderen Malignomerkrankungen signifikant häufiger zu diagnostizieren (4, 5). 41% der Hodgkin-Patienten sind normozoosperm, aber nur 25% der Hodentumorpatienten. Eine Azoospermie wird bei 15% der Hodentumoren diagnostiziert und nur bei 3% der Hodgkin-Patienten (5-7).

Ein Risikofaktor für den Hodentumor ist die Infertilität – und somit verwundert es nicht, dass die Inzidenz für eine Hodentumorerkrankung bei Infertilitätspatienten mit 1:200 Männern signifikant höher ist als in der gesamten männlichen Bevölkerung. Die Entstehung des Keimzelltumors aus der intraepithelialen Neoplasie führt dazu, dass die Spermatogenese reduziert abläuft, und dies schlägt sich in einer reduzierten Samenqualität nieder. Eine Normozoospermie wird man nur noch bei einem Viertel der Hodentumorpatienten diagnostizieren können, schwere Einschränkungen sind bei bilateralen Erkrankungsformen am häufigsten (7-9).

Nicht zu vergessen ist, dass die Hodentumorpatienten sehr jung und maximal 50-60% zum Zeitpunkt der Erkrankung bereits in einer festen Partnerschaft oder verheiratet sind. Somit ist die Familienplanung zu diesem Zeitpunkt ganz überwiegend noch nicht abgeschlossen (10).

Aus diesem Grund sollte zweifelsohne den betroffenen Männern bei Diagnosestellung und vor Beginn der Therapie (idealerweise sogar vor der primären Ablatio testis) die Möglichkeit der Fertilitätsprotektion durch die Kryokonservierung von Spermien angeboten werden (6, 7). Ungefähr die Hälfte der Patienten wird dieses Angebot auch annehmen (11). Die Erholungsraten der Spermatogenese sind variabel, sowohl in Abhängigkeit von der Therapie (Zahl der Chemotherapiezyklen, Strahlendosis), als auch vom Ausgangsbefund der Spermatogenesefähigkeit des Hodens. Eine vorbestehende Einschränkung der Samenqualität wird fast immer zu einer dauerhaften Infertilität führen (12). Bei Patienten, die eine Kryokonservierung durchgeführt haben – die also eine dafür ausreichende Samenqualität hatten – zeigt sich bei 18,8% der Patienten eine Azoospermie nach Abschluss der Therapie (13). Weitere 4,0% der Patienten haben nach Therapieabschluss weniger als 0,1 Millionen Spermien/ml, und damit ist eine spontane Konzeption ebenfalls nicht möglich (13). Positiv ist zu bemerken, dass, zum Teil auch noch nach 12 Jahren, bei rund drei Viertel aller Patienten eine Erholung der Spermatogenese mit Ejakulatwerten über 0,1 Millionen Spermien/ml zu beobachten ist, 25% weisen letztlich wieder eine Normozoospermie auf. Die Tumorentität (Seminom oder Nicht-Seminom) ist bei allen untersuchten Gruppen annähernd gleich verteilt (13).

Besonders prognostisch ungünstig ist die Strahlentherapie für die Fertilität durch ihre Streustrahlung. Die Rate der Azoospermie stiegt hier in den Subkollektiven (213 Hodentumorpatienten mit einem vorhandenen Kryodepot) auf 40%, und insgesamt blieben 34% azoosperm im Vergleich zu 12,5%, wenn keine Radiotherapie in die Behandlung integriert wurde (13).

Die Fertilitätsprotektion mittels Kryokonservierung des Ejakulates ist bei jedem fünften Patienten nicht möglich – entweder wegen einer bereits vorbestehenden Azoospermie oder einer (meist tumorbedingten, aber auch stressbedingten) Anejakulation (Aspermie). Bei diesen Patienten sollte die operative Gewinnung von Spermien (Testikuläre Spermienextraktion, TESE) angeboten werden. Diese Onko-TESE ermöglicht durch die operative Entnahme von Hodengewebe die Kryokonservierung von Spermien, sofern noch fokale Spermatogeneseareale im Hoden erhalten sind (7, 14, 15). Erforderlich ist hier ein multifokales, optimal ein mikrochirurgisches Vorgehen, bei dem sowohl im tumortragenden als auch im kontralateralen Hoden testikuläres Gewebe gewonnen, auf Spermien untersucht und kryokonserviert wird (7, 15). Im eigenen Kollektiv konnte bei insgesamt 52 Hodentumorpatienten zwischen 1998 und 2008 vor Einführung der mikrochirurgischen TESE mittels der offenen, multifokalen Hodenbiopsie und von 2009 bis 2016 in mikrochirurgischer Technik bei weiteren 64 Patienten bei insgesamt 58% aller operierten Patienten erfolgreich eine testikuläre Spermien-Kryokonservierung durchgeführt werden (7, 15). Idealerweise wird die (Mikro-)TESE kombiniert mit der Ablatio testis, was natürlich voraussetzt, dass der Versuch der Kryokonservierung von Spermien präoperativ angeboten und die Azoospermie oder schwere Kryptozoospermie entsprechend diagnostiziert wurde. Dies ist auch vor dem Hintergrund sinnvoll, dass die Ejakulatqualität vor der Ablatio testis bei negativen bhCG-Werten besser ist als zu einem späteren Zeitpunkt (16). Für die azoospermen Patienten kann dadurch eine zusätzliche Operation vermieden werden (10). Selbstverständlich sollte dieses Vorgehen sein, wenn der V.a. auf einen synchronen oder metachronen bilateralen Hodentumor oder auch der V.a. auf eine Keimzellneoplasie in situ (germ cell neoplasia in situ, GCNIS; syn. testikuläre intraepitheliale Neoplasie, TIN; syn. Carcinoma in situ, CIS) vorliegt. Diese Patienten weisen grundsätzlich eine reduzierte Ejakulatqualität und ein erhöhtes Risiko für eine Azoospermie auf (8, 9).

Bezüglich der Chance auf eine Vaterschaft bei Langzeitüberlebenden einer Hodentumorerkrankung zeigt sich hier eine Reduktion um ca. 30% (im Vergleich zur normalen männlichen Bevölkerung). Eine Zusammenfassung der publizierten Studien bei 3.005 Patienten zeigt, dass 49% der Patienten nach einem Zeitintervall zwischen 5 und 12 Jahren nach Therapieabschluss Väter werden (17-24). Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei Kindern von Hodentumorpatienten besteht nicht (25). Insgesamt negativ für die spätere Vaterschaft ist auch hier wieder die Strahlentherapie im Therapieregime. Aufgrund der veränderten Therapieregime sind die Vaterschaftsraten bei Patienten, die vor 1990 behandelt wurden, deutlich schlechter.

Die Prognose der Erholung der Samenzellbildung bleibt auch heute noch schwierig: Die Messung des FSH-Wertes bietet nur einen groben Anhalt. Günstig ist es, wenn der FSH-Wert normal ist bei erhaltener antegrader Ejakulationsfähigkeit: Hier sind die Chancen auf eine Vaterschaft signifikant besser. Eine persistierende Azoospermie wird durch erhöhte FSH- und verminderte Inhibin-B-Serumspiegel angezeigt, die beide die postpubertäre Sertolizellfunktion widerspiegeln (26). Für die Abschätzung der Erholung der Hodenfunktion bietet aber auch Inhibin B, das in Studien gerne eingesetzt wird, für die klinische Routine keinen Zusatznutzen.


Hypogonadismus als Spätfolge

Testosteron ist das wichtigste Sexualhormon des Mannes und wird heutzutage als ein wichtiger Modulator zahlreicher Körperfunktionen verstanden mit erheblichen Effekten auf das physische und psychische Wohlbefinden des Mannes. Ein klinisch relevanter Testosteronmangel wird definiert über ein vermindertes Gesamttestosteron (< 12,1 nmol/l) und/oder vermindertes freies Testosteron (< 238 pmol/l) sowie das Vorhandensein klinischer Symptome des Testosterondefizits. Unbehandelt führt der klinische Hypogonadismus langfristig zu erheblichen pathologischen Veränderungen, die auch metabolische Veränderungen (Insulinresistenz, Fettstoffwechselstörungen, Osteoporose) einschließen (27). In Studien zum Hypogonadismus als Langzeitfolge einer Hodentumorerkrankung konnte eine Inzidenz des Hypogonadismus zwischen 11 und 33% gezeigt werden (Tab. 1) (28). Eine noch kompensierte Leydigzellinsuffizienz mit hohen LH- und niedrig/normalen Testosteronwerten wurde bei bis zu 34% der Patienten erhoben (20, 29). Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens eines Hypogonadismus zeigen sich weder bei Seminomen und Nicht-Seminomen, noch bei den unterschiedlichen Therapiemodalitäten (28, 29). Eine aktuelle prospektive Nachsorgestudie zeigt eine Inzidenz bei 40% der Patienten mit einem bestehenden oder bereits durch Testosteron behandelten Hypogonadismus (Kliesch et al., personal communication, CeRA, unpublizierte Daten).

 

Tab. 1: Persistierender Testosteronmangel bei 160 Patienten mit Seminom oder Nicht-Seminom und einem mittleren Follow-up von 4,8 Jahren (mod. nach (28)).
Tab. 1: Persistierender Testosteronmangel bei 160 Patienten mit Seminom oder Nicht-Seminom und einem mittleren Follow-up von 4,8 Jahren (mod. nach (28)).


Auf das Risiko für die Entwicklung eines späteren Hypogonadismus können ein Hodenvolumen unter 12 ml des gesunden Resthodens, sonomorphologische Auffälligkeiten wie eine begleitende Mikrolithiasis testis, die Gabe von mehr als 2 Zyklen einer Polychemotherapie oder ein bereits bei Therapiebeginn bestehender verminderter Testosteronserumspiegel hinweisen (28, 30), wobei diese Befunde nicht in allen Studien konsistent sind. Erst in den letzten Jahren ist die Erkenntnis gewachsen, dass ein Zusammenhang zwischen dem Hypogonadismus und dem metabolischen Syndrom auch bei Hodentumorpatienten bestehen kann (31, 32). Unklar ist, inwieweit durch die frühzeitige Diagnose und nachfolgende Testosteronersatztherapie beim Hypogonadismus auch mögliche Spätfolgen z.B. des metabolischen Syndroms günstig beeinflusst werden können. Erste Daten aus anderen Patientenpopulationen (Diabetes mellitus Typ 2, Altershypogonadismus) zeigen, dass hier synergistische Effekte den Metabolismus und damit Morbidität und Mortalität günstig beeinflussen können (27).


Störungen der Sexualfunktion


Ejakulationsstörungen

Das Risiko der retrograden Ejakulation oder Anejakulation liegt zwischen 10 und 15% bei korrekter Durchführung einer modifizierten retroperitonealen Lymphadenektomie (RLA) und geht mit guten Vaterschaftsraten von bis zu 76% und mehr einher. Bei der primären modifizierten RLA bei Nicht-Seminom-Patienten im klinischen Stadium I zeigte sich in Studien bei 93% der operierten Patienten der Erhalt der antegraden Ejakulation (33, 34). Kritisch zu hinterfragen bleibt die Relevanz dieser Daten vor dem Hintergrund, dass die primäre RLA durch die Therapiedeeskalation der letzten Jahre im klinischen Stadium I beim Nicht-Seminom deutlich in den Hintergrund getreten ist (35). Retrograde oder Anejakulation nehmen mit steigender Therapieintensität zu: bis zu 50% bei der nervschonenden RLA bzw. postchemotherapeutischen Residualtumorresektion (RTR) (36, 37); die radikale RLA oder radikale Residualtumorresektion führt ausnahmslos zur Anejakulation (oder günstigenfalls zur retrograden Ejakulation).

Für ein erfolgversprechendes nervenschonendes Vorgehen bei der RTR haben sich als prognostisch ungünstig die rechtsseitige primäre Tumorlokalisation sowie eine Residualtumormasse von > 5 cm gezeigt (38). Bei 341 Patienten, bei denen eine nervschonende RTR angestrebt wurde, konnte diese lediglich bei 136 Patienten durchgeführt werden, und bei 107 Patienten resultierte letztlich die angestrebte antegrade Ejakulation (31%) (38).

Bei Vorliegen einer retrograden Ejakulation, die differentialdiagnostisch von der Anejakulation abzugrenzen ist, besteht bei gleichzeitigem Kinderwunsch die Möglichkeit, einen medikamentösen Therapieversuch mit Imipramin durchzuführen. Diese Therapie führt bei der Hälfte der Patienten zu einer passageren Antegradisierung der Ejakulation, so dass dann entweder eine Kryokonservierung von Spermien, eine unmittelbare assistierte Fertilisation oder auch eine spontane Konzeption je nach Ejakulatqualität ermöglicht werden können (39).


Erektionsstörungen und Einschränkungen der Libido

Einschränkungen der Vita sexualis bei Hodentumorpatienten sind in einer relevanten Größenordnung zu beobachten (Tab. 2) (40, 41).


 
Tab. 2: Sexuelle Symptome bei Hodentumorpatienten nach Therapieabschluss (mod. nach (41)).
 Tab. 2: Sexuelle Symptome bei Hodentumorpatienten nach Therapieabschluss (mod. nach (41)).
Diese Daten wurden im Mittel nach fast 5 Jahren nach Therapieabschluss mit standardisierten Fragebögen erhoben (41). Auch die partnerschaftliche Zufriedenheit mit der sexuellen Aktivität ist eingeschränkt, und zwar insbesondere dann, wenn die Partnerschaft erst nach der Hodentumorerkrankung eingegangen wurde (42). Mögliche psychosexuelle Faktoren als Ursache sind nicht gut untersucht, wenngleich es Daten gibt, die eine erhöhte Inzidenz depressiver Symptome bei Hodentumorpatienten zeigen (43). Lebensstil-beeinflussende Faktoren können auch eine Rolle spielen: Sowohl Rauchen als auch Alkoholkonsum wurden bei Hodentumorpatienten signifikant häufiger gezeigt und scheinen nicht ausreichend kompensiert durch die ebenfalls nachgewiesene höhere sportliche Aktivität im Vergleich zu Kontrollen (44). Nicht auszuschließen ist ferner, dass chronische testikuläre Schmerzen oder auch das Vorliegen eines Phantomhodensyndroms die Ejakulation, die Erektion und das Orgasmuserleben nachhaltig beeinträchtigen können (41, 45).

Nicht zu vergessen ist das Risiko beim Hodentumorpatienten für einen signifikanten Testosteronmangel, der die Sexualität negativ beeinflussen wird und spätestens bei Auftreten von Beschwerden abgeklärt und therapiert werden sollte.



Extragonadale Spättoxizität der Hodentumortherapie


Raynaud-Phänomen

1981 wurde das Raynaud-Syndrom erstmals publiziert. Es ist die häufigste vaskuläre Spätkomplikation der Polychemotherapie, dessen Prophylaxe und Behandlung unverändert unbefriedigend ist und zu erheblichen Einschränkungen in der Lebensqualität führen kann (46). Die passagere Vasokonstriktion der Fingerarterien führt zunächst zu einer ischämischen Reaktion, gefolgt von einer Hyperämie, die äußerst schmerzhaft ist und bis zur Berufsunfähigkeit führen kann (z.B. Uhrmacher, Zeichner, Feinmechaniker oder Anästhesisten). Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens reichen in der Literatur von 2 bis 49% und werden insbesondere mit der Einführung des Cisplatin in die Therapie aufgrund der Veränderungen des Elektrolythaushaltes (Magnesium) in Verbindung gebracht (Tab. 3) (47).

 
Tab. 3: Extragonadale Spätkomplikationen und ihre aus der Literatur abgeleitete Häufigkeit.
Tab. 3: Extragonadale Spätkomplikationen und ihre aus der Literatur abgeleitete Häufigkeit.



Periphere Polyneuropathie

30-40% der Patienten leiden nach der Chemotherapie unter peripheren Neuropathien (48). Durch die derzeitige Verbesserung der Risikostratifizierung der Therapieintensität in den niedrigen Stadien ist eine weitere Verminderung des Risikos zu erreichen. Allerdings werden auch noch nach einem Zyklus PEB im Stadium I des Nicht-Seminoms periphere Polyneuropathien bei 2,5% der Patienten beobachtet (Tab. 3) (49).


Renale Toxizität

Die akuten Effekte der Cisplatin-basierten Chemotherapie sind noch nach 12 Monaten bei ca. 20% der Patienten nachweisbar und lassen sich an der glomerulären Filtrationsleistung (proximaler Tubulus) ablesen. Sowohl die kumulative Cisplatindosis als auch vorbestehende Nierenerkrankungen beeinflussen den Verlauf, wobei die meisten Veränderungen reversibel sind (47). Bislang konnte kein Zusammenhang zwischen glomerulärer Schädigung und kardiovaskulärer Toxizität gezeigt werden (50).


Ototoxizität

Die Einschränkung des Hörvermögens betrifft den Hochfrequenzbereich (4-8 kHz) bei 28-78% der Patienten mit oder ohne Tinnitus als Spätfolge der Platin-haltigen Chemotherapie. Das 5-Tage-Regime der PEB-Gabe geht mit einer geringeren Ototoxizität einher als das 3-Tage-Regime (51). Begünstigend wirkt ein Polymorphismus der Glutathion-S-Transferase; diese Patienten haben eine genetisch determinierte Empfindlichkeit für einen Hörverlust (52). Ein passagerer oder permanenter Tinnitus kann bereits nach einem Zyklus PEB bei 7,5% der Patienten dokumentiert werden (Tab. 3) (49).


Pulmonale Toxizität

Insbesondere Bleomycin führt ab einer kumulativen Dosis von 300 mg, die nicht überschritten werden sollte, zur pulmonalen Schädigung, durchaus auch in Abhängigkeit von pulmonalen Vorerkrankungen wie einem Nikotinabusus. Deshalb wird die Lungenfunktionsprüfung vor und während der Chemotherapie erfolgen (47).
Sekundärmalignome

Bei der Interpretation der publizierten Daten zur Entwicklung von Sekundärmalignomen muss man sich darüber im Klaren sein, dass diese Inzidenzen auf den durchgeführten Therapiemodalitäten der vorausgegangenen 10-30 Jahre beruhen, deren Standards sich zum Teil erheblich von den derzeitigen Therapieregimen unterscheiden. Möglicherweise verminderte Inzidenzen durch modifizierte Therapieregime werden erst in 20-30 Jahren fassbar sein.

Die Radiotherapieintensität beim Seminom wurde insbesondere aufgrund der Erkenntnis der erhöhten Inzidenz von Sekundärmalignomen im Gastrointestinaltrakt deutlich reduziert und im klinischen Stadium I mittlerweile weitgehend aus der adjuvanten Therapie genommen (53). Das relative Risiko, nach adjuvanter Radiatio beim Seminom im klinischen Stadium I ein Sekundärmalignom zu erleiden, erhöht sich um 19%. Insbesondere die gastrointestinalen, hämatologischen und urologischen Tumorentitäten zeigen ein erhöhtes Risikoprofil (54). Bei den metastasierten Stadien des Seminoms wird die strahlentherapeutische Therapieintensität weiter reduziert mit dem Ziel, bei vergleichbarer Therapiesicherheit die Inzidenz der Sekundärtumore zu reduzieren.

Auch im Hinblick auf die Entwicklung von Leukämien ist es vorteilhaft, die Intensität der Therapie so weit wie möglich zu reduzieren – hier wird insbesondere in den frühen Stadien des Nicht-Seminoms mit der Reduktion von 2 auf einen Zyklus PEB reagiert und mit der Empfehlung zur Surveillance bei den Niedrig-Risiko-Tumoren im Stadium I. Wie auch bei den anderen Spätnebenwirkungen sind auch hier bereits nach einem Zyklus PEB Sekundärmalignome in einer Häufigkeit von 7,5% dokumentiert (Tab. 3) (49). In diesem Zusammenhang ist auch prinzipiell weiterhin die Indikation zur Hochdosistherapie mit größter Sorgfalt restriktiv zu stellen, denn das Risiko für die Spättoxizität ist hier aufgrund der Dosiseskalation deutlich höher zu bewerten als nach einer Standard-Polychemotherapie.

Zusammenfassend besteht aufgrund der publizierten Daten für Hodentumorpatienten ein 30% höheres Risiko für Sekundärmalignome als in der normalen männlichen Bevölkerung: Nach einem Follow-up von 20-30 Jahren wurden bei über 70.000 Keimzelltumorpatienten die Entwicklung von soliden Zweittumoren bei 5,6% (55-57) und bei über 40.000 Patienten die Diagnose einer Leukämie in 0,8% der Fälle dokumentiert (Tab. 3) (58).


Kardiovaskuläre Komplikationen

Sowohl Bluthochdruck als auch Hypercholesterinämien treten bei Hodentumorpatienten häufiger auf als in der Vergleichsbevölkerung, wobei auch weitere Risikofaktoren wie Nikotinkonsum und eine familiäre Belastung hier eine Rolle spielen. Möglicherweise wird dieses Risikoprofil durch einen direkten endotheltoxischen Effekt der Chemotherapie begünstigt (59). Unterschiedliche Studien haben bei 4% der beobachteten Patienten unter Chemotherapie ein myokardiales Ereignis (Infarkt oder Angina pectoris) beobachtet (47). Dies ist umso erstaunlicher, als die Patienten überwiegend jung, und dennoch für kardiotoxische Effekte der Therapie empfänglich sind. Vor diesem Hintergrund erscheint es angebracht, die Nachsorge anzupassen und alle 2 Jahre eine kardiologische Untersuchung und alle 5 Jahre eine Lipidstoffwechselanalyse zu empfehlen. Das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis liegt bei bis zu 10% (20 Jahre nach der Tumortherapie). Bei Patienten mit einem Nicht-Seminom, die jünger als 55 Jahre sind, wird das Risiko als doppelt so hoch im Vergleich zur entsprechenden Alterspopulation eingestuft (62). Zusammenfassend zeigt sich ein mindestens 2- bis 3fach erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuäres Ereignis (Tab. 4) (10).

 
Tab. 4: Kardiovaskuläre Ereignisse als Spätfolgen der Hodentumortherapie (10).
Tab. 4: Kardiovaskuläre Ereignisse als Spätfolgen der Hodentumortherapie (10).



Metabolisches Syndrom (MBS)

Die Risikofaktoren für die Entwicklung des Vollbildes eines metabolischen Syndroms sind bei Hodentumorpatienten signifikant häufiger zu beobachten als in Kontrollkollektiven. Innerhalb von 12-60 Monaten nach Erkrankung manifestieren sich bei 24-50% Übergewicht, bei 24% eine Hypercholesterinämie und bei 30% eine Hypertonie. Das Vollbild des metabolischen Syndroms wird im Mittel bei 25% der Männer beobachtet und steigt in der Altersgruppe der 40- bis 60-Jährigen auf 35% (32). Insbesondere die erhöhte Inzidenz des Bluthochdruckes wird nach den verfügbaren Daten als Indikator für eine Spätfolge eines endothelialen toxischen Schadens verstanden. Tabelle 3 fasst die beschriebenen extragonadalen Spätfolgen der Hodentumortherapie und ihre zu erwartende Häufigkeit zusammen.


 
Prof. Dr. med. Sabine Kliesch Prof. Dr. med. Sabine Kliesch

Abteilung für Klinische und  Operative Andrologie
Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie
WHO Kooperationszentrum zur Erforschung der männlichen Fertilität
Trainingszentrum der European Academy of Andrology (EAA)
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Campus 1, D11
48149 Münster

Tel.: 0251/8356096
Fax: 0251/8356093
E-Mail: andrologie@ukmuenster.de















 
ABSTRACT

S. Kliesch, Universitätsklinikum Münster
 

Late toxicity in treated testis cancer patients can vary: Sexuality and fertility may be impaired. Only in fertility aspects prevention by cryopreservation of spermatozoa is possible. Up to one third of patients develop clinical hypogonadism. Other late effects on the cardiovascular system and the development of the metabolic syndrome are known to be frequent long-term effects of toxicity and associated with increased morbidity. Seldom, but severe is the development of secondary malignancies, with leucemias in 0.8% and solid tumors in up to 6% of testis cancer survivors. Due to the increased knowledge of late toxicity and risk profiles associated, the follow-up procedures must be adopted for early detection and treatment of unwanted side effects.
 

Keywords: testis cancer, fertility, cryopreservation, hypogonadism, late toxicity
 
Literatur:
(1) van Casteren NJ, Boellaard WP, Romijn JC et al. Gonadal dysfunction in male cancer patients before cytotoxic treatment. Int J Androl 2010;33:73-79.
(2) Rives N, Perdrix A, Hennebicq S et al. The semen quality of 1158 men with testicular cancer at the time of cryopreservation: results of the French National CECOS Network. J Androl 2012; 33:1394-1401.
(3) Suzuki K, Shin T, Shimomura Y et al. Spermatogenesis in tumor-bearing testes in germ cell testicular cancer patients. Hum Reprod 2015;30:2853-2858.
(4) Williams DH 4th, Karpman E, Sander JC et al. Pretreatment semen parameters in men with cancer. J Urol 2009;181:736-740.
(5) van der Kaaij MAE, Heutte N, van Echten-Arends J et al. Sperm quality before treatment in patients with early stage Hodgkin´s lymphoma enrolled in EORTC-GELA lymphoma group trials. Haematologica 2009;94:1691-1697.
(6) Kliesch S, Behre HM, Nieschlag E. Cryopreservation of semen from adolescent patients with malignancies. Medical and Pediatric Oncology 1996;26:20-27
(7) Kliesch S, Kamischke A, Cooper TG et al. Kryo- konservierung menschlicher Spermien zur Zeugungsreserve. In: Nieschlag E, HM Behre, S Nieschlag (Hrsg) Andrologie: Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes. 3. Aufl, Springer, Berlin, Heidelberg, 2009; Kap. 24, 515-531.
(8) Kliesch S, Bergmann M, Hertle L et al. Semen parameters and testicular pathology in men with testicular cancer and contralateral carcinoma in situ or bilateral testicular malignancies. Human Reproduction 1997;12: 2830-2835.
(9) Jacobsen KD, Fossa SD, Bjoro TP et al. Gonadal function and fertility in patients with bilateral testicular germ cell malignancy. Eur Urol 2002;42:229-238.
(10) Kliesch S. Hodentumor: Survivorship und Langzeittoxizität. In: Die Urologie (Hrsg. Michel MS, Sulser T, Janteschek G, Wirth M), Kap 17.1.12, Springer Verlag, 2016.
(11) Magelssen H, Haugen TB, von Düring V et al. Twenty years experience with semen cryopreservatin in testicular cancer patients: who needs it? Eur Urol 2005;48:779-785
(12) Kliesch S. Fertilität bei Patienten mit Hodentumorerkrankungen. Urologe 2003; 2003;9:955-961.
(13) Sander I. Fertilitätspotenzial von 453 männlichen Tumorpatienten nach Abschluss der onkologischen Therapie. Inaugural Disseration, Medizinische Fakultät Münster, 2014
(14) Schrader M, Müller M, Sofikitis N et al. "Onco-TESE: testicular sperm extraction in azoospermic cancer patients before chemotherapy – new guidelines? Urology 2003;61:421-425.
(15) Mousa W, Zitzmann M, Kliesch S. Testicular sperm extraction in patients with testicular tumours and azoospemria or cryptozoospermia. Andrology 2016;4 (Suppl 2): 63.
(16) Petersen PM, Skakkebaek NE, Rorth M et al. Semen quality and reproductive hormones before and after orchiectomy in men with testicular cancer. J Urol 1999;161:822-826.
(17) Santoni R, Barbera F, Bertoni F et al. Stage I seminoma of the testis: a bi-institutional retrospective analysis of patients treated with radiation therapy only. BJU Intern 2003;92:47-52
(18) Spermon JR, Kierneney LALM, Meulemann EJH et al. Fertility in men with testicular germ cell tumors. Fertil Steril 2003;79(Suppl 3):1543-1549
(19) Huyghe E, Matsuda T, Daudin M et al. Fertility after testicular cancer treatments: results of a large multicenter study. Cancer 2004;100:732-737.
(20) Huddart RA, Norman A, Moynihan C et al. Fertility, gonadal and sexual function in survivors of testicular cancer. Br J Cancer 2005;93:200-207.
(21) Brydøy M, Fosså SD, Klepp O et al. Paternity following treatment for testicular cancer. J Natl Cancer Inst 2005;97:1580-1588.
(22) Magelssen H, Haugen TB, von Düring V et al. Twenty years experience with semen cryopreservatin in testicular cancer patients: who needs it? Eur Urol 2005;48:779-785.
(23) Brydøy M, Fosså SD, Klepp O et al. Paternity and testicular function among testicular cancer survivors treated with two to four cycles of cisplatin-based chemotherapy. Eur Urol 2010; 58:134-140.
(24) Kim C, McGlynn KA, McCorkle R et al. Fertility among testicular cancer survivors: a case-control study in the U.S. J Cancer Surviv 2010;4:266-273.
(25) Ståhl O, Boyd HA, Giwercman A et al. Risk of birth abnormalities in the offspring of men with a history of cancer: a cohort study using Danish and Swedish national registries. J Natl Cancer Inst 2011;103:398-406.
(26) Isaksson S, Eberhard J, Ståhl O et al. Inhibin B concentration is predictive for long-term azoospermia in men treated for testicular cancer. Andrology 2014; 2:252-258.
(27) Dohle GR, Arver S, Bettocchi C et al. Guidelines on Male Hypogonadism. European Association of Urology 2015, Arnhem.
(28) Pühse G, Secker A, Kemper S et al. Testosterone deficiency in testicular germ-cell cancer patients is not influenced by oncological treatmen. Int J Androl 2010;34:e351-e357.
(29) Nord C, Bjoro T, Ellingsen D et al. Gonadal hormones in long-term survivors 10 years after treatment for unilateral testicular cancer. Eur Urol 2003; 44:322-328.
(30) Eberhard J, Ståhl O, Cwikiel M et al. Risk factors for post-treatment hypogonadism in testicular cancer patients. Eur J Endocrinol 2008;158:561-570.
(31) Haugnes HS, Bosl GJ, Boer H et al. Long-term and late effects of germ cell testicular cancer treatment and implications for follow-up. J Clin Oncol 2012;30:3752-3763.
(32) De Haas EC, Altena R, Boezen HM et al. Early development of the metabolic syndrome after chemotherapy for testicular cancer. Ann Oncol 2013;24:749-755.
(33) Heidenreich A, Albers P, Hartmann M et al. Complications of primary nerve-sparing retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: experience of the German Testicular Cancer Study Group. Journal of Urology 2003;169:1710-1714.
(34) Steiner H, Zangerl F, Stöhr B et al. Results of bilateral nerve sparing laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection for testicular cancer. J Urol 2008; 180:1348-1353.
(35) Hartmann M, Siener R, Krege S et al. Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie der „German Testicular Cancer Study Group“. Urologe 2009; 48:523-528.
(36) Jacobsen KD, Ous S, Waehre H et al. Ejaculation in testicular cancer patients after post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. Br J Cancer 1999; 80:249-255.
(37) Hartmann JT, Albrecht C, Schmoll JH et al. Long-term effects on sexual function and fertility after treatment of testicular cancer. Brit J Cancer 1999;80:801-807
(38) Pettus JA, Carver BS, Masterson T et al. Preservation of ejaculation in patients undergoing nerve-sparing postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for metastatic testicular cancer. Urol 2009; 73:328-331.
(39) Ochsenkühn R, Kamischke A, Nieschlag E. Imipramine for successful treatment of retrograde ejaculation by retroperitoneal surgery. Int J Androl 1999;22:173-177.
(40) Dahl AA, Bremnes R, Dahl O et al. Is the sexual function compromised in long-term testicular cancer survivors? Eur Urol 2007;52:1438-1447.
(41) Pühse G, Wachsmuth JU, Kemper S et al. Chronic pain has a negative impact on sexuality in testis cancer survivors. J Androl 2012;33:886-893.
(42) Tuinman MA, Fleer J, Sleijfer DT et al. Marital and sexual satisfaction in testicular cancer survivors and their spouses. Support Care Cancer 2005;13:540-548.
(43) Shinn EJ, Basen-Engquist K, Thornton BB et al. Health behaviors and depressive symptoms in testicular cancer survivors. Urology 2007; 69:748-753.
(44) Shinn EJ, Swartz RJ, Thornton BB et al. Testis cancer survivors´ health behaviors: comparison with age-matched relative and demographically matched population controls. J Clin Oncol 2010;28:2274-2279.
(45) Pühse G, Wachsmuth JU, Kemper S et al. Phantom testis syndrome: prevalence, phenomenology and putative mechanisms. Int J Androl 2011;33:e216-e220.
(46) Vogelzang NJ, Bosl GJ, Johnson K et al. Raynaud´s phenomenon: A common toxicity after combination chemotherapy for testicular cancer. Ann Intern Med 1981; 95:288-292.
(47) Pliarchopoulou K, Pectasides D. Complication of treatment: Late complications of chemotherapy in testicular cancer. Canc Treat Rev 2010;36:262-267.
(48) Haugnes HS, Stephenson AJ, Feldmann DR. Beyond stage I germ cell tumors: current status regarding treatment and long-term toxicities. ASCO Educational Books 2014; e180-e190.
(49) Vidal AD, Thalmann GN, Karamitopoulou-Diamantis E et al. Long term outcome of patients with clinical stage I high-risk nonseminomatous germ cell tumors 15 years after one adjuvant cycle of Bleomycin, Etoposide and Cisplatin chemotherapy. Ann Oncol 2014.
(50) Lauritzen J, Mortensen MS, Kier MGG et al. Renal impairment and late toxicity in germ cell cancer survivors. Ann Oncol Advance Access, October 2014.
(51) Bokemeyer C, Berger CC, Hartmann JT et al. Analysis of risk factors for cisplatin-induced ototoxicity in patients with testicular cancer. Br J Cancer 1998; 77:1355-?.
(52) Oldenburg J, Kraggerud SM, Brodoy M et al. Association between long-term neuron-toxicities in testicular cancer survivors and polymorphisms in glutathione-s-transferase P1 und M1, a retrospective cross sectional study. J Transl Med 2007;5:70.
(53) Beyer J, Albers P, Altena R et al. Maintaining success, reducting treatment burden, focusing on survivorship: highlights from the third European consensus conference on diagnosis and treatment of germ-cell cancer. Ann Oncol 2012, 1-12.
(54) Lewinshtein D, Gulati R, Nelson PS et al. Incidence of second malignancies after external beam radiotherapy for clinical stage I testicular seminoma. BJU International 2011;109:706-712.
(55) Travis LB, Fossa SD, Schonfeld SJ et al. Second cancers among 40 576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Nat Canc Inst 2005; 97:1354-1365.
(56) Van den Belt-Dusebout AW, de Wit R, Gietema JA et al. Treatment-specific risks of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol2007; 25:4370-4378.
(57) Richiardi L, Scelo G, Boffetta P et al. Second malignancies among survivors of germ-cell testicular cancer: a pooled analysis between 13 cancer registries. Int J Cancer 2007; 120:623-631.
(58) Howard R, E Gilbert, CF Lynch et al. Risk of leukemia among survivors of testicular cancer: a population-based study of 42,722 patients. AEP 2008; 18:416-421
(59) Nuver J, Smit AJ, van der Meer J et al. Acute chemotherapy-induced cardiovascular changes in patients with testicular cancer. J Clin Oncol 2005; 23:9130-9137.
(60) Meinardi MT, Gietema JA, van Veldhusien DJ et al. Long-term chemotherapy-related cardiovascular morbidity. Canc Treatm Rev 2000; 26:429-447.
(61) Huddart RA, Norman A, Shahidi M et al. Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol 2003; 21:1513-1523.
(62) Van den Belt-Dusebout AW, Nuver J, de Wit R et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol 2006;24:467-475.
(63) Haugnes HS, T Wethal, N Aass et al. Cardiovascular risk factors and morbidity in long-term survivors of testicular cancer: a 20-year follow-up study. J Clin Oncol 2010;28:4649-4657.
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