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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Mai 2018 Seite 1/5

Febrile Neutropenie: Risikofaktoren, Prophylaxe und Algorithmen zur antimikrobiellen Therapie

M. Schmidt-Hieber1, D. Teschner2, E. Schalk3. Klinik für Hämatologie und Onkologie, Carl-Thiem-Klinikum, Cottbus, 2III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Hämatologie, Internistische Onkologie & Pneumologie), Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Mainz, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Zentrum für Innere Medizin, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Magdeburg

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und können in klinisch und/oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen sowie Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin, FUO“) eingeteilt werden. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen ist die Neutropenie. Die Diagnostik von Infektionen umfasst u.a. Laboruntersuchungen (z.B. Blutbild, Blutkulturen) und weitere Untersuchungen, welche sich nach den klinischen Symptomen richten (z.B. Thorax-CT). Die empirische antibakterielle Therapie besteht bei der Febrilen Hochrisiko-Neutropenie (d.h. zu erwartende tiefe Neutropeniedauer ≥ 8 Tage) aus einem Pseudomonas-wirksamem Breitspektrum-Antibiotikum wie z.B. Piperacillin/Tazobactam. Pulmonale Infektionen gehören neben der Sepsis und gastrointestinalen Infektionen zu den häufigsten dokumentierten Infektionen bei Patienten mit Febriler Neutropenie (FN). Bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie sind Lungeninfiltrate (siehe auch Beitrag von Prof. Dr. Maschmeyer, S. 34ff.) häufig durch Pilze wie z.B. Aspergillus spp. verursacht.
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Epidemiologie und Definitionen
 
Die FN ist eine der häufigsten Komplikationen nach zytotoxischer Chemotherapie, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergeht. Allgemein ist eine Neutropenie durch eine Neutrophilen-Anzahl (stab- und segmentkernige Granulozyten) von < 500/µl charakterisiert, bzw. < 1.000/µl, wenn ein Abfall der Neutrophilen auf < 500/µl innerhalb der nächsten 2 Tage zu erwarten ist (1). Fieber ist meist definiert als eine Körpertemperatur (oral gemessen) von einmalig ≥ 38,3°C oder von ≥ 38,0°C über ≥ 1 h bzw. mind. 2x innerhalb von 12 h (1).
 
Der Nadir der neutrophilen Granulozyten tritt meist zwischen Tag 10-14 nach Beginn einer Chemotherapie auf. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer FN ist im ersten Therapiezyklus am höchsten. Patienten mit einer FN im ersten Therapiezyklus weisen allerdings auch in den Folgezyklen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten infektiologischer Komplikationen auf (2). Liegt bei Patienten mit akuter Leukämie eine FN vor, so ist bis zum Beweis des Gegenteils von einer Infektion auszugehen, da dies in > 90% der Fall ist (3). Infektionen sind in bis zu 70% für fatale Komplikationen bei Patienten mit akuter Leukämieverantwortlich und stellen eine der häufigsten Ursachen für eine intensivmedizinische Betreuung dieser Patientengruppe dar (4).
 
Oftmals lässt sich kein Infektionsfokus eruieren (FUO), dies ist bei etwa 40-50% der Patienten mit akuter Leukämie und vermeintlicher Infektion der Fall. Daneben können klinisch und/oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen als Ursache einer FN auftreten, wobei Pneumonien (30-40%) und Septikämien (15-20%) zu den häufigsten Formen gehören.
 
 
Erregerspektrum und Klinik (dokumentierte Infektionen)
 
Grundsätzlich ist zu beachten, dass Patienten mit Tumorerkrankungen ein anderes Erregerspektrum aufweisen als Patientengruppen, die keine aktive Tumorerkrankung haben (5). Gram-positive Bakterien (v.a. Staphylococcus spp. und Streptococcus spp.) machen mit 60-70% den Hauptanteil der Erreger bei Patienten mit FN und mikrobiologisch dokumentierten Infektionen aus (6). Häufige Erreger im Gram-negativen Spektrum sind Enterobacteriaceae sowie Anaerobier (7). Auch wenn Gram-negative Erreger weniger häufig nachgewiesen werden, haben Patienten mit FN und Gram-negativer Sepsis eine hohe Letalität von etwa 40%. Neben bakteriellen Erregern müssen, insbesondere bei länger andauernder Neutropenie, auch Pilze (z.B. Aspergillus spp., Candida spp.) sowie Protozoen und Viren berücksichtigt werden. Tab. 1 fasst typische Erreger bei Patienten mit FN und häufigen dokumentierten Infektionen zusammen.
 
 
Tab. 1: Stadieneinteilung der Lymphödeme (nach S2k-Leitlinie – Diagnostik und Therapie der Lymphödeme, AWMF Reg.-Nr. 058-001).
 
Latenzstadium
Stadium 0
Subklinisches Stadium
Kein klinisch apparentes Lymphödem,
aber zum Teil pathologisches Lymphszintigramm
Stadium I
(spontan reversibel)
Ödem von weicher Konsistenz,
Hochlagern reduziert die Schwellung
Stadium II
(nicht spontan reversibel)
Ödem mit sekundären Gewebeveränderungen,
Hochlagern beseitigt die Schwellung nicht
Stadium III Deformierte harte Schwellung, z.T. lobäre Form
z.T. mit typischen Hautveränderungen

 
 
Der häufigste klinische Fokus bei FN sind die oberen und unteren Atemwege. Bei ambulant erworbenen Infektionen der oberen Atemwege ist saisonal insbesondere an respiratorische Viren wie Influenzaviren oder das Respiratory Syncytial Virus (RSV) zu denken (8). Ebenfalls häufig präsentieren sich FN-Patienten mit gastrointestinalen Symptomen wie Durchfall/Tenesmen, Übelkeit und Erbrechen. Häufigste Ursache ist hier eine neutropenische Enterokolitis („neutropenic enterocolitis, NEC“), bei welcher es aufgrund einer Chemotherapie-assoziierten Mukositis zu einer mukosalen Barrierestörung mit konsekutivem Einschwemmen von intestinalen Erregern in den Blutstrom kommt (1, 9). Neben der NEC spielen auch Clostridium difficile-Infektionen sowie virale Durchfallerkrankungen (z.B. durch Adeno-, Rota- und Noroviren) eine relevante Rolle bei Patienten mit FN. Primär bakterielle Gastroenteritiden, z.B. verursacht durch Salmonella spp. oder Campylobacter spp., sind bei Patienten mit FN selten, sollten aber in der Stuhldiagnostik erfasst sein.
 
FN-Patienten sind aufgrund einer vorher applizierten Systemtherapie häufig mit einem zentral-venösen Gefäßzugang wie einem mehrlumigen zentralen Venenkatheter (ZVK), einem Shaldon-Katheter oder einem getunnelten Port- bzw. Hickman-Katheter versorgt. Insbesondere bei lokalen Infektionszeichen wie Rötung/Schwellung, purulenter Sekretion oder infusionsassoziierter Fiebersymptomatik sollte an eine ZVK-assoziierte Infektion gedacht werden (10). Das zu erwartende Erregerspektrum sind primär Gram-positive Bakterien, am häufigsten Koagulase-negative Staphylococcus spp., aber auch S. aureus, Streptococcus spp. und Enterococcus spp.. Allerdings können auch Gram-negative Bakterien oder Hefepilze (v.a. Candida spp.) Fremdkörper-assoziierte Infektionen verursachen.
 
Neurologische Symptome wie Orientierungsstörungen/Delir, fokale neurologische Defizite, Krampfanfälle oder eine Vigilanzminderung sind Alarmsignale, welche auf eine ZNS-Infektion hinweisen können, teilweise aber auch als Begleitsymptome einer Sepsis auftreten. Pilze und Toxoplasma gondii sind bei immundefizienten hämatologisch-onkologischen Patienten verhältnismäßig häufig als Verursacher von ZNS-Infektionen anzutreffen (11). Darüber hinaus spielen virale Meningoenzephalitiden (v.a. Herpesviridae) und bakterielle Entzündungen (z.B. durch S. pneumoniae) eine Rolle. Selten, dann aber häufig mit fatalem Ausgang, ist eine JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukenzephalopathie Ursache einer ZNS-Infektion (12).
 
 
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