Samstag, 23. September 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
18. Oktober 2011

Fallbericht: Sequenztherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Michael Scheffler, Urologie, Zwickau.

In der Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms stellt der mTOR-Inhibitor nach Versagen der Primärtherapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) heute den Standard dar. Sofern die gesundheitliche Situation des Patienten es erlaubt, kann auch eine Sequenztherapie TKI – Everolimus – TKI durchgeführt werden. Hingegen ist die Studienlage zur Sequenz Bevacizumab (mit oder ohne Zytokin) gefolgt von Everolimus sehr begrenzt. Im Folgenden beschreiben wir den Fall eines Patienten, der unter dieser Therapiesequenz 3 Jahre bei insgesamt guter Lebensqualität überlebte.
Anzeige:
 
 
Fallbeschreibung, Therapie und Verlauf

Im Juni 2003 wurde bei dem damals 72-jährigen Patienten als Zufallsbefund bei einer abdominellen Ultraschalluntersuchung ein 9 cm großer Tumor in der linken Niere entdeckt. Bei der histologischen Befundung nach kompletter Nephrektomie wurde ein mäßig differenziertes klarzelliges Nierenzellkarzinom diagnostiziert. Zu diesem Zeitpunkt waren keine Metastasen nachweisbar, Stadium nach TNM-Klassifikation pT3a (G2) pN0 M0.

Nach mehrjährigem unauffälligen Verlauf mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen wurden im August 2007 pulmonale Rundherde im rechten Mittellappen gefunden. Nach computertomographischer Bestätigung der Metastasierung wurde im Dezember 2007 eine Immunchemotherapie nach dem Hannover-Schema (Interferon [IFN]-a, Interleukin-2, 5-Fluorouracil) begonnen, dem vor Einführung der VEGF-Antikörper, Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren üblichen Standard.

Die Filiae sprachen auf diese Therapie gut an, der Patient tolerierte sie jedoch schlecht. Daher erfolgte bereits nach einem Therapiezyklus im Januar 2008 die Umstellung auf IFN-ain niedrigerer Dosierung (3x wöchentlich 3 Mio. E) plus Bevacizumab, das kurz zuvor die Zulassung für die First-Line-Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms erhalten hatte. Unter dieser Therapie reduzierten sich zunächst Zahl und Größe der Lungenherde und blieben dann über 2 Jahre stabil.

Im Januar 2010 musste der Patient akut hospitalisiert werden, nachdem thromboembolische Komplikationen (Thrombose der Vena poplitea, beidseitige Lungenembolien, zerebrale Ischämien) im Sinne eines paraneoplastischen Geschehens aufgetreten waren. Computertomographische (CT) Aufnahmen belegten den Progress (Abbildung 1). Nach der stationären Entlassung konnte der Patient das Bett nicht mehr verlassen, die Verlegung in ein Pflegeheim wurde veranlasst.

0
Abb. 1: Thorax-Aufnahmen eines paraneoplastischen Syndroms.

Umstellung auf Everolimus nach Progression

Da die paraneoplastischen thromboembolischen Komplikationen als Zeichen der Tumorprogression angesehen wurden und das nachfolgende CT eine Zunahme an Zahl und Größe der Lungenmetastasen sowie einen ausgeprägten Pleuraerguss zeigte, wurde die Therapie unmittelbar nach Entlassung aus der stationären Behandlung auf den mTOR-Inhibitor Everolimus umgestellt. Darunter kam es zu einem erneuten Rückgang des Pleuraergusses, einer Stabilisierung der Metastasen sowie einer deutlichen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Der Patient konnte wieder aus der Pflege in sein häusliches Umfeld entlassen werden. Dies beinhaltete auch die selbständige Vorstellung in der Praxis. Die Stabilisierung der Erkrankung konnte mittels CT-Aufnahmen belegt werden. Der Patient vertrug die Therapie gut, schwere Nebenwirkungen traten nicht auf.

Bei den anschließenden Kontrolluntersuchungen, die zunächst monatlich, dann 3-monatlich erfolgten, bestätigte sich die Tumorstabilisierung. Die Röntgenuntersuchungen des Thorax im Juli und im September zeigten eine fragliche osteolytische Metastase am 9. Brustwirbelkörper, weshalb präventiv Zoledronat verordnet wurde. Eine Progression der Lungenfiliae wurde nicht beobachtet, jedoch eine Zunahme des Pleuraergusses. Aufgrund eines Progresses wurde die Everolimus-Therapie im Oktober beendet. Der Patient verstarb im Dezember 2010 an einer Lungenembolie in Folge eines paraneoplastischen Syndroms.

Hintergrund

Die therapeutischen Optionen beim metastasierten Nierenzellkarzinom sind in den vergangenen Jahren erheblich erweitert worden. Für die First-Line-Therapie stehen die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), der VEGF-Antikörper Bevacizumab plus IFN-a sowie bei schlechtem Risikoprofil der mTOR-Inhibitor Temsirolimus zur Verfügung. Kommt es nach anfänglichem Ansprechen unter der Erstlinientherapie mit TKI oder Anti-VEGF plus IFN-a zum Fortschreiten des Tumors, gilt dies nach heutigem Verständnis als Zeichen einer Resistenzentwicklung.

Die TKI- und Anti-VEGF-Resistenz basiert dabei vorwiegend auf adaptiven Resistenzmechanismen wie der Aktivierung alternativer, VEGF-unabhängiger proangiogener Signalwege, dem Schutz der Tumorgefäße durch Perizyten oder einer erhöhten Invasivität des Tumors, die ohne Angiogenese abläuft. Die Mechanismen sind wahrscheinlich reversibel, wenn die Therapie beendet wird. Diese Überlegungen sprechen im Falle der Resistenz für den Wechsel auf einen anderen Wirkmechanismus.

mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) ist als Enzym an zentraler Stelle an der Regulation von Zellwachstum, Zell-proliferation, Zellmetabolismus und Angiogenese beteiligt. Bei der Inhibition dieses Schlüsselenzyms werden auch Zellen angegriffen, die an den Resistenzmechanismen beteiligt sind, z.B. die Tumorgefäße umkleidenden Perizyten. Daher erscheint der Switch auf einen mTOR-Inhibitor sinnvoll. Explizit zugelassen und von internationalen Leitlinien (EAU, NCCN, EORTC-GU) zur Therapie nach Versagen einer gegen VEGF-gerichteten Therapie empfohlen ist derzeit nur Everolimus.

Die Wirksamkeit von Everolimus wurde in der Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie RECORD-1 [1] nachgewiesen, für die 416 Patienten mit klarzelligem metastasierten Nierenzellkarzinom 2:1 randomisiert wurden, deren Tumor unter Sunitinib und/oder Sorafenib progredient war. Die Behandlung mit 10 mg/Tag Everolimus verlängerte das progressionsfreie Überleben von 1,9 auf 4,9 Monate (p<0,001). Die Responserate lag bei 69%, wobei es sich zumeist um eine Tumorstabilisierung handelte (67%, unter Placebo: 32%). Unter Berücksichtigung der hohen Cross-over-Rate – 112 von insgesamt 139 Patienten der Placebogruppe wechselten nach Progression auf die offene aktive Therapie mit Everolimus – ergab sich ein medianes Gesamtüberleben von 14,4 Monaten unter Everolimus versus 10 Monate unter Placebo. Weitere Analysen zeigten, dass die Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors nach Vorbehandlung mit einem TKI besser ausfiel, als wenn die Patienten bereits mit zwei TKI vortherapiert waren.

Zu der RECORD-1-Studie waren auch Patienten zugelassen, die zuvor Bevacizumab und/oder Zytokine erhalten hatten. Insgesamt 38 mit Bevacizumab vorbehandelte Patienten, davon 24 in der Everolimus- und 14 in der Placebogruppe, wurden einer Subgruppenanalyse unterzogen [2]. Das progressionsfreie Überleben unter Everolimus betrug in dieser Analyse5,8 Monate, unter Placebo 1,8 Monate (p=0,001). Das Ergebnis entsprach damit im Wesentlichen dem der Gesamtstudie. Auch das Sicherheitsprofil zeigte keine auffälligen Signale. Als therapiebedingte Nebenwirkungen Grad 3/4 wurden unter Everolimus mit mehr als 5% Häufigkeit lediglich Infektionen berichtet. In 4% der Fälle kam es zu einer Grad-3-Pneumonitis.

Fazit

Nach Diagnose der Lungenmetastasen konnte der Patient mit Bevacizumab plus IFN-afür zwei Jahre stabilisiert werden, bevor es erneut zur Progression des Tumors kam. Die anschließende Umstellung auf Everolimus erfolgte unter der Überlegung, dass ein Wirkmechanismuswechsel bei Resistenzentwicklung indiziert ist. Unter dieser Therapie konnte erneut nicht nur eine Stabilisierung der Tumoren erreicht werden, sondern insbesondere eine deutliche Verbesserung des Allgemeinzustandes bei insgesamt guter Lebensqualität. Everolimus erscheint auch nach Resistenzentwicklung unter Bevacizumab eine sinnvolle Option.

1 Dr. med. Michael Scheffler

Facharzt für Urologie
Friedrich-Staude-Str. 2
08060 Zwickau

Email: info@urologie-drscheffler.de


Literatur:
1. Motzer RJ et al. Cancer 2010; 116: 4256-4265
2. Hutson T et al., Posterpräsentation P-7136 beim Kongress der European Cancer Organisation (ECCO) und der European Society for Medical Oncology, Berlin 2009
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017