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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Everolimus kann Progressionsrisiko pulmonaler NET halbieren

Pulmonale neuroendokrine Tumoren (NET) sind seltene, heterogene und unterdiagnostizierte Neoplasien. Die korrekte Diagnose ist vor allem bei differenzierten pulmonalen NET wichtig, die sich in Prognose und Therapiestrategien von anderen Lungentumoren erheblich unterscheiden. Für die Behandlung inoperabler oder metastasierter, gut differenzierter (Grad 1 oder Grad 2) nicht-funktioneller neuroendokriner Tumoren pulmonalen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung steht mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor®) erstmals eine effektive, evidenzbasierte Therapie zur Verfügung (1).
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In den letzten Jahren wurden unter den Lungentumoren zahlreiche Teil-entitäten identifiziert, von denen sich einige, wie z.B. ALK-positive nicht-kleinzellige Lungenkarzinome, mit zielgerichteten Therapien wie z.B. dem Tyrosinkinase-Inhibitor Zykadia® (Ceritinib), deutlich wirksamer behandeln lassen als mit Chemotherapie (2, 3). Eine molekularpathologische Abklärung ist daher unerlässlich. Zudem sollte bei der Diagnose grundsätzlich auch an die Möglichkeit eines pulmonalen NET gedacht werden.
 
Wie Dr. Harald Lahner, Essen, auf einer Fortbildungsveranstaltung des Lungenarbeitskreises Essen unter der Leitung von Dr. Wilfried Eberhardt vom Universitätsklinikum Essen erläuterte, sind differenzierte pulmonale NET, d.h. typische (TC, Grading 1) oder atypische Karzinoide (AC, Grading 2), von den gering differenzierten, prognostisch sehr ungünstigen großzelligen neuroendokrinen Karzinomen (LCNC, Grading 4) bzw. kleinzelligen Lungenkarzinomen (SCLC, Grading 4) abzugrenzen. Pulmonale NET können Hormone produzieren und potenziell Syndrome einer hormonellen Hyper-sekretion (funktionelle NET) wie das Karzinoidsyndrom induzieren. Laut Lahner stellt sich in selteneren Fällen die Anforderung einer Sekretionskontrolle, jedoch bei praktisch allen Patienten die Notwendigkeit, die Proliferation in den Griff zu bekommen.
 
Everolimus als Erstlinientherapie empfohlen
 
In den neuen Leitlinien der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) wird Everolimus als einzige Therapie uneingeschränkt für die Erstlinienbehandlung progredienter, fortgeschrittener, differenzierter pulmonaler NET empfohlen (4). Die führende Stellung von Everolimus in den ENETS-Empfehlungen beruht auf den Ergebnissen der RADIANT-4-Studie (5). In dieser Studie sollte geprüft werden, ob sich die günstigen Erfahrungen mit Everolimus bei NET des Pankreas (pNET) auf extrapankreatische NET übertragen lassen (Everolimus ist seit 2011 zur Behandlung inoperabler oder metastasierter, gut oder mäßig differenzierter pNET bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung zugelassen) (6). In die RADIANT-4-Studie, eine der größten bei NET je durchgeführten Studien, wurden 302 Patienten mit progredienten, fortgeschrittenen, differenzierten, nicht-funktionellen NET pulmonalen oder gastrointestinalen (GI) Ursprungs im Verhältnis 2:1 randomisiert: die Patienten der Verumgruppe (n=205) erhielten bis zum Progress (oder intolerablen Nebenwirkungen) täglich 10 mg Everolimus, die der Kontrollgruppe (n=97) Placebo. Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) bei zentraler Auswertung evaluiert.
 
Verlängerung des PFS

 
Der primäre Endpunkt wurde klar erreicht, erklärte Lahner: Everolimus verlängerte das PFS auf 11,0 vs. 3,9 Monate und reduzierte das Risiko von Progression oder Tod signifikant um 52% (HR=0,48; 95% KI: 0,35-0,67; p<0,00001) (5). 90 Patienten, d.h. nahezu ein Drittel der Studienpopulation, hatten pulmonale NET (TC oder AC). Laut Subgruppenanalyse bewirkte Everolimus auch bei Patienten mit pulmonalen NET eine PFS-Verlängerung (9,2 vs. 3,6 Monate), entsprechend einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 50% (HR=0,50; 95% KI: 0,28-0,88) (7). Die Verträglichkeit von Everolimus bei TC/AC entsprach dem von pNET bekannten Nebenwirkungsprofil. Lahner wird im Rahmen des DGHO-Kongresses 2016 eine entsprechende Auswertung vorstellen.
 
Die Ergebnisse der RADIANT-4-Studie führten im Juni 2016 zu einer Erweiterung der Zulassung von Everolimus für die Behandlung inoperabler oder metastasierter, gut differenzierter (Grading 1 bzw. 2) nicht-funktioneller NET gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung (6).

Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH
 
Dr. Günter Springer
Fortbildungsveranstaltung „Lungen-NET und ALK-positives NSCLC“ des Lungenarbeitskreises Essen, 7. September 2016, Essen
Literatur:
1. Caplin ME et al. Ann Oncol 2015; 26(8): 1604-20.
2. Fachinformation Zykadia® 150 mg Hartkapseln, Stand August 2015.
3. Schiller JH et al. N Engl J Med 2002; 346(2): 92-98.
4. Pavel M et al. Neuroendocrinology 2016; 103(2): 171-85.
5. Yao JC et al. Lancet 2016; 387: 968-77.
6. Fachinformation Afinitor®, Stand Mai 2016.
7. Fazio N et al. ENETS 2016, Abstract P1.
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