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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. November 2011

Fortgeschrittenes NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen

Europäische Empfehlung für Gefitinib-Therapie

Im Fokus der beiden großen onkologischen Herbstkongresse – dem European Multidisciplinary Cancer Congress (EMCC) 2011 und der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) – stand in diesem Jahr die personalisierte Krebstherapie. Ein Paradebeispiel für diesen Ansatz ist die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC: Bei Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen ist der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Gefitinib die bevorzugte Therapieoption. Diese evidenzbasierte Empfehlung wurde von der Central European Cooperative Oncology Group (CECOG) ausgesprochen. Aktivierende EGFR-Mutationen sind laut REASON-Studie bei etwa jedem zehnten europäischen NSCLC-Patienten nachzuweisen. Die EGFR-Mutationstestung vor Beginn der Erstlinientherapie ist daher ein Muss, um keinem Patienten den effektiven und verträglichen TKI Gefitinib vorzuenthalten.
Bei der personalisierten Krebsmedizin steht der individuelle Patient im Mittelpunkt: „Die klinischen und molekularen Charakteristika seiner Erkrankung ebenso wie seine Risikofaktoren und Wünsche bestimmen die Therapiewahl“, konstatierte Prof. Dr. Günther Gastl, Innsbruck, im Rahmen der DGHO-Pressekonferenz. Die personalisierte Krebsmedizin hat nach seinen Worten in den letzten Jahren aufgrund des rapiden Erkenntnisgewinns in der Onkologie „spektakuläre Erfolge“ erzielt. Dies beruht u.a. auf der Entdeckung sog. Treiber-Mutationen und davon abhängiger Signalwege in Tumoren, für deren Hemmung mittlerweile gezielt inhibitorisch wirkende Substanzen entwickelt wurden.

NSCLC: keine homogene Tumorentität

Durch die zunehmende molekulare Charakterisierung konnten zuvor als homogen betrachtete Karzinome in den letzten Jahren in zahlreiche Subgruppen unterteilt werden. Ein gutes Beispiel dafür ist das früher nur histologisch differenzierte NSCLC: Als erste Treiber-Mutation wurden bei diesem Tumor die aktivierenden Mutationen im EGFR nachgewiesen [1, 2]. Mittlerweile kennt man hier zahlreiche weitere Anomalien, die zu einer zunehmenden Aufsplittung dieser Tumorentität führten und für die gezielt angreifende Sub-stanzen entwickelt wurden und werden (Abb. 1).

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Abb. 1: Unterteilung des NSCLC (Adenokarzinom) in Sub-entitäten aufgrund genetischer Anomalien [3].

Bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierenden EGFR-Mutationen ist die personalisierte „targeted therapy“ heute bereits Standard. So empfiehlt die „S3-Leitlinie zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“ bei Nachweis einer aktivierenden Mutation im EGFR-Gen die Behandlung mit dem EGFR-TKI Gefitinib („IRESSA“), da diese gegenüber der Chemotherapie zu einer Verbesserung von Remissionsrate, progressionsfreiem Überleben und Lebensqualität führt [4].

CECOG empfiehlt Gefitinib bei positivem Mutationsstatus

Seit September 2011 gibt es auch eine entsprechende europäische Empfehlung [5]: Im dritten Consensus zur systemischen Therapie des NSCLC plädiert die CECOG für die Durchführung von EGFR-Mutationstests vor der Therapieentscheidung, da EGFR-Mutationen beim fortgeschrittenen NSCLC prädiktiv sind für ein besseres Ansprechen auf EGFR-TKIs wie Gefitinib im Vergleich zur Firstline-Chemotherapie. „Bei Nachweis von EGFR-Mutationen ist die Behandlung mit Gefitinib die bevorzugte Therapieoption“, betonen die Experten der CECOG weiter. Es handelt sich bei beiden Aussagen um hochrangige Empfehlungen der Klasse I und vom Evidenzgrad A.

Der Nutzen von Gefitinib gegenüber der Firstline-Chemotherapie beim fortgeschrittenen EGFR-mutationspositiven NSCLC ist mittlerweile in 4 Phase-III-Studien überzeugend belegt [6-9]. In IPASS (Iressa Pan ASia Study), der mit über 1200 Teilnehmern größten dieser Studien, führte Gefitinib bei nicht vorbehandelten NSCLC-Patienten (Stadium IIIB/IV) mit positivem EGFR-Mutationsstatus zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zur Standard-Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel (Hazard Ratio [HR] 0,48; p<0,0001; Abb. 2) [6].

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Abb. 2: IPASS-Studie: signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch die Erstlinientherapie mit Gefitinib im Vergleich zu Carboplatin/Paclitaxel.

Rasches Anprechen und lange Remissionsdauer

In neuen, auf dem EMCC 2011 vorgestellten Post-hoc-Daten der IPASS-Studie weisen die Autoren auf das rasche und lang anhaltende Ansprechen bei Gefitinib-Respondern hin [10]. Die Remission hielt in dieser Studie median 9,7 Monate lang an. Dieses Intervall entspricht etwa der Gesamt-Überlebenszeit, die in früheren Phase-III-Studien mit einer Platin-Doublette erreicht wurde. Der große Benefit von Gefitinib bei EGFR-mutationspositiven Patienten unterstreicht nach Aussage der Autoren, wie wichtig die Ermittlung der molekularen Charakteristika beim NSCLC vor Therapiebeginn ist.

Zudem ist ein fehlender Tumorprogress wichtig für den Erhalt der Lebensqualität: Vier Monate nach Randomisierung zeigte sich laut IPASS-Daten eine enge Korrelation zwischen Tumorprogression einerseits und Abfall der Lebensqualität sowie einer Zunahme NSCLC-bedingter Symptome andererseits. Umgekehrt profitierten nicht progrediente Patienten von der Gefitinib-Behandlung mit einer klinisch relevanten Besserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und tumorbedingter Symptome.

Hautreaktionen, ein Klasseneffekt aller EGFR-Hemmstoffe, sind laut Wu und Mitarbeitern vermutlich nur Ausdruck der systemischen Exposition gegenüber Gefitinib. Sie dürfen nicht als prädiktiver Marker für ein Ansprechen des Tumors auf den TKI gewertet werden. Während die Effektivität der zugelassenen EGFR-TKIs als ähnlich einzuschätzen ist, gibt es in puncto Verträglichkeit Unterschiede: Eine schwere Hauttoxizität vom Grad 3 tritt bei nur 2,1% aller mit Gefitinib behandelten Patienten auf. Unter Erlotinib ist die Rate mit 10,4% fast fünfmal höher. Auch Diarrhöen, Stomatitis, Fatigue und Asthenie sowie Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen werden unter Gefitinib erheblich seltener beobachtet [11].

Erste Ergebnisse aus der REASON-Studie

Daten zur Häufigkeit aktivierender EGFR-Mutationen waren lange Zeit nur für asiatische NSCLC-Patienten bekannt. Erst jetzt liegen aus der nicht-interventionellen REASON-(Registry for Epidemiological And Scientific evaluation Of EGFR mutation status in patients with newly diagnosed stage IIIB/IV NSCLC patients in germany)-Studie Daten zum Vorkommen dieser therapeutisch bedeutsamen Mutationen auch für ein unselektiertes, überwiegend europäisches Kollektiv vor, konstatierte Dr. Wilfried Eberhardt, Essen [12-14].

Neben der Generierung epidemiologischer Daten will die REASON-Studie außerdem die Beziehung zwischen Mutationsstatus einerseits und klinisch-pathologischen Charakteristika von NSCLC-Patienten wie Histologie, Raucherstatus und Geschlecht klären. Auch geht die epidemiologische Studie der Frage nach, wie häufig Patienten mit eher untypischen Charakteristika für EGFR-Mutationen – also Raucher, Männer und Patienten mit Nicht-Adenokarzinomen – einen positiven EGFR-Mutationsstatus besitzen. Darüber hinaus werden Informationen zum klinischen Management und zum Therapieentscheid in der Firstline-Situation in Abhängigkeit vom EGFR-Mutationsstatus gesammelt. Nach Auswahl der Erstlinientherapie wird außerdem der Behandlungspfad in den sequenziellen Therapielinien sowie das Nebenwirkungs-Management und das klinische Outcome insbesondere bei Patienten mit positivem Mutationsstatus bis zum Tod nachverfolgt.

Größte epidemiologische Datenbasis beim NSCLC

Wie Eberhardt und Mitarbeiter im Rahmen einer Posterpräsentation auf dem EMCC berichteten, wurden zwischen Studienstart im November 2009 und März 2011 insgesamt 4.255 Patienten in 151 deutschen Zentren rekrutiert und Tumorproben in zertifizierten Zentren auf EGFR-Mutationen in den Exonen 19 und 21, optional auch 18 und 20, analysiert [12]. Im Rahmen der ersten, vorab geplanten Interimsanalyse wurden Daten von knapp 4000 Patienten ausgewertet. Vollständig dokumentiert sind bislang die Ausgangsdaten von 3.612 Patienten. Damit liefert REASON die größte epidemiologische und klinisch-pathologische Datenbasis bei überwiegend europäischen Patienten mit neu diagnostiziertem NSCLC der Stadien IIIB und IV.

Erwartungsgemäß ist der Großteil der Studienteilnehmer männlich (62,5%), berichtete Eberhardt (Tab. 1) [12, 14]. Die Mehrzahl der Patienten (84,3%) ist im Stadium IV. 35,2% sind aktive, 46,6% Ex-Raucher und nur 18,2% Nie-Raucher. Vorherrschender histologischer Subtyp ist das Adenokarzinom mit einem Anteil von 68,6%. Plattenepithelkarzinome repräsentieren knapp 20%, großzellige Karzinome rund 4%. Die Dominanz der Adenokarzinome ist laut Eberhardt möglicherweise damit zu erklären, dass eine Assoziation zwischen diesem histologischen Subtyp und dem häufigeren Auftreten aktivierender EGFR-Mutationen bereits seit längerem bekannt ist.

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Tab. 1: Demographische Merkmale der Patienten in der Gesamtpopulation.

EGFR-Mutationen bei rund 10% der Patienten

Bei 344 der bislang komplett ausgewerteten 3.612 Teilnehmer (9,5%) waren EGFR-Mutationen nachweisbar. Dabei handelt es sich in 49,6% der Fälle um Mutationen im Exon 19, in 38% in Exon 21. Bei den optionalen Tests wurden außerdem bei 6,3% bzw. 9,2% der Patienten Mutationen in den Exonen 18 und 20 nachgewiesen.

Die Verteilung von EGFR-Mutationen in Abhängigkeit von klinischen und pathologischen Charakteristika ergab das bekannte Muster: Mutationen fanden sich bevorzugt in Adenokarzinomen (12,3%; Abb. 3). Doch waren auch großzellige Karzinome (5,4%), Plattenepithelkarzinome (2,1%) und NSCLC anderer Histologien (3,7%) mutationspositiv. Ebenfalls erwartungsgemäß waren Frauen häufiger mutationspositiv als Männer (15,7% vs. 5,8%). Besonders häufig, nämlich in fast einem Viertel der Fälle (24,4%), waren EGFR-Mutationen bei Nie-Rauchern nachzuweisen. Allerdings besaßen auch 7,7% der Ex-Raucher und 4,3% der Raucher einen positiven Mutationsstatus. Die Daten machen klar, dass NSCLC-Patienten nicht aufgrund klinischer Charakteristika von der EGFR-Mutationsanalyse ausgeschlossen werden dürfen.

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Abb. 3: REASON-Studie: Häufigkeit aktivierender EGFR-Mutationen in den verschiedenen klinisch-pathologischen Subgruppen.

Wurden nur Patienten mit Fernmetastasen analysiert, so fand man eine erhöhte EGFR-Mutationsrate von 16,2%. Häufiger als bei Patienten mit EGFR-Wildtyp waren im mutationspositiven Kollektiv Hirn-, Knochen- und Pleurametastasen (19,7% vs. 24,9% bzw. 31,3% vs. 39,9% bzw. 12,4% vs. 21,4%). Auch wurden EGFR-Mutationen in Lymphknoten und Fernmetastasen öfter nachgewiesen als im Primärtumor (9,1% bzw. 16,2% vs. 8,6%).

Die Notwendigkeit, heute bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC eine Mutationsanalyse durchführen zu lassen, verzögert im Allgemeinen nicht den Therapiebeginn: Von der Ankuft des Probenmaterials im pathologischen Labor bis zur Mitteilung des Testergebnisses verstrichen median acht Tage.

Defizite bei Umsetzung von Leitlinien

Mittlerweile liegen aus REASON auch erste Ergebnisse zur therapeutischen Versorgung von NSCLC-Patienten im klinischen Alltag vor [12, 14]. Die Entscheidung zur Erstlinientherapie wurde in der Regel in der Klinik bei stationären Patienten getroffen (61%). Bedauerlicherweise wird derzeit noch vielfach nicht leitlinienkonform behandelt: Nur die Hälfte der EGFR-mutationspositiven Patienten (50,2%) erhielt die empfohlene Monotherapie mit einem EGFR-TKI. Ein bedeutender Anteil dieser Patienten – rund 40% – wird im klinischen Alltag derzeit noch mit einer platinbasierten Kombinationstherapie behandelt, kritisierte Eberhardt. Bislang sei unklar, warum etwa der Hälfte der Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen die Firstline-Therapie mit einem TKI trotz des nachweislich günstigen Effektivitäts- und Sicherheitsprofils weiterhin vorenthalten werde. Ein Grund könnten die anfänglich noch recht langen Wartezeiten bis zum Vorliegen der Ergebnisse der EGFR-Mutationsanalysen gewesen sein.

Mutationsnegative Patienten erhielten mehrheitlich (> 80%) eine Zweierkombination unter Einschluss von Cis- oder Carboplatin.

Neue molekulare Screening-Plattform

Der hohe und weiter wachsende Stellenwert der molekularen Subtypisierung des NSCLC wird auch durch folgende Tatsache verdeutlicht: Das Abstract zu einer von der Arbeitsgruppe um Dr. Martin Sos, Köln, entwickelten molekularen Screening-Plattform beim NSCLC wurde unter den über 700 eingereichten Abstracts bei der DGHO-Jahrestagung als einer der fünf besten ausgewählt. Sie wurden in einem eigenen Symposium auf der DGHO-Tagung präsentiert. Sos und Mitarbeiter haben im „Netzwerk molekulares Lungenkrebs-Screening“ eine standardisierte Screening-Plattform für die breite Versorgung etabliert, um künftig jedem NSCLC-Patienten die für ihn optimale Therapie anbieten zu können. Außerdem sollen so die epidemiologischen Kenntnisse zur Häufigkeit der unterschiedlichen molekularen Marker vertieft werden. Bislang führte die Arbeitsgruppe bei fast 500 NSCLC-Patienten rund 900 molekulargenetische Analysen durch [15]. Bei 10,2% der Patienten wurden aktivierende Mutationen im EGFR nachgewiesen, sodass für sie eine Therapie mit EGFR-TKIs infrage kommt. Dieses Ergebnis stimmt gut mit den Resultaten der REASON-Studie überein und unterstreicht die Konsistenz der Daten. Deutlich seltener – nämlich in 2,44% der Fälle – findet sich in Tumorproben das EML4-ALK-Fusionsgen, das therapeutisch mit dem – noch nicht in der EU zugelassenen – Crizotinib angegangen werden kann.

KRAS-Mutationen treten mit einem Anteil von 40,7% relativ häufig auf, während BRAF-Mutationen mit einer Inzidenz von 3,4% ebenfalls nur selten vorhanden sind. Als therapeutisch potenziell interessantes Target kristallisierte sich kürzlich die Amplifikation des FGF-Rezeptors 1 beim NSCLC heraus. Sos und Mitarbeiter entwickelten daher einen FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)-Test, mit dem sie diese genetische Anomalie bei rund 14% der untersuchten Patienten nachweisen konnten. „Unsere Plattform ist ein praktikables Instrument für das Screening auf therapeutisch relevante genetische Anomalien und erlaubt eine personalisierte Behandlung für eine große Kohorte an Lungenkrebs-Patienten“, resümierte Sos.

Literatur:
1. Lynch TJ et al.; N Engl J Med 2004;350:2129-39
2. Paez JG et al.; Science 2004;304:1497-500
3. Gautschi O, Pless M. DGHO 2011, V127
4. Goeckenjan G et al.; Pneumologie 2011; 65(1):51-75
5. Brodowicz T et al.; Ann Oncol; doi:10.1093/annonc/mdr381
6. Mok TS et al.; N Engl J Med 2009;361:947-57
7. Lee J et al.; WCLC 2009;Abstr. ‚PRS4
8. Maemondo MD et al.; N Engl J Med 2010;362:2380-8
9. Mitsudomi T et al.; Lancet Oncol 2010;11:121-8
10. Wu Y et al.; ECCO/ESMO/ESTRO 2011; Abstr. #9.134 und Poster
11. Togashi Y et al.; Lung Cancer 2011; 74:98-102
12. Eberhardt W et al.; ECCO/ESMO/ESTRO 2011; Abstr. #9.144 und Poster
13. Thomas M et al.; ECCO/ESMO/ESTRO 2011; Abstr. #9.015 und Poster
14. Eberhardt W et al.; Onkologie 2011;34 (S6):Abstr. V451
15. Sos ML et al.; Onkologie 2011; 34, Suppl. 6, Abstr. 786

European Multidisciplinary Cancer Congress 2011, Stockholm, 23.-27. September 2011.
Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, Basel, 30. September bis 4. Oktober 2011.


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