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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. November 2011

Etablierte Biomarker bei der individualisierten Therapie solider Tumoren – aktuelle klinische Standards

Jörg Trojan1, Sylvie Pätzold2, Eugen Ruckhäberle3, 1Medizinische Klinik 1, 2Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 3Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitäre

Bei der Behandlung solider Tumorerkrankungen konnten in den letzten Jahren grundlegende Fortschritte erzielt werden. Durch Kenntnis prädiktiver, molekularer Marker wie Her2/neu, KRAS, EGFR und BRAF konnten verschiedene monoklonale Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren in die klinische Routine eingeführt werden. Entsprechend selektionierte Patienten mit Mammakarzinom, gastroösophagealem Adenokarzinom, kolorektalem Karzinom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom und Melanom können seitdem z.T. erheblich effektiver behandelt werden. Damit ist die Onkologie ein gutes Beispiel für eine Therapieindividualisierung für individuelle Patientengruppen, wenngleich die notwendige molekular-pathologische Diagnostik komplexer geworden ist. Diese Übersicht fasst die wichtigsten Entwicklungen zusammen, die bereits im klinischen Alltag etabliert sind und gibt einen kurzen Ausblick auf zukünftige Entwicklungen.
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Bei hämatologischen Tumorerkrankungen wurden in den letzten Jahren molekulare Marker etabliert, die über die klassischen Tumorstadien hinaus eine Stratifizierung der Therapie ermöglichen. Man unterscheidet prognostische Marker, die eine Abschätzung der therapieunabhängigen Überlebensprognose ermöglichen, von prädiktiven Markern, die erlauben, den zu erwartenden therapeutischen Effekt einer bestimmten Therapie vorherzusagen. Bei der Behandlung solider Tumorerkrankungen sind mittlerweile ebenfalls etliche prädiktive Biomarker fest im klinischen Alltag etabliert, deren Nachweis den indikationsgerechten Einsatz verschiedener zielgerichteter Therapeutika erst ermöglichen. Ziel dieser Arbeit ist es, die derzeit etablierten prädiktiven molekularen Marker Her2/neu, KRAS, EGFR und seit neuestem auch BRAF und die entsprechende Datenlage zur zielgerichteten Therapie beim Mamma- und Magenkarzinom, kolorektalen Karzinom, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom und beim Melanom darzustellen sowie einen Ausblick über zukünftige Entwicklungen zu geben.

Mammakarzinom

Neben dem Östrogenrezeptor ist der Her2-Rezeptor (synonym Her2/neu, erbB2) die wohl am besten definierte und untersuchte Zielstruktur, durch deren spezifische Blockade ein antitumoraler Effekt erzielt wurde. Die Her2/neu-Expression wird in Deutschland standardmäßig bei der pathologischen Klassifikation des Mammakarzinoms bestimmt und als prädiktiver Marker zur Therapieentscheidung herangezogen. Der Her2-Rezeptor gehört zur epidermal growth factor (EGF)-Rezeptorfamilie [1, 2]. Diese besteht aus vier transmembranösen Rezeptortyrosinkinasen (Her1, 2, 3 und 4), die aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, einer singulären Membranüberleitungsregion und einer zytoplasmatischen, die Tyrosinkinase enthaltenden Domäne bestehen. Für alle Rezeptoren außer dem Her2/neu-Rezeptor existieren natürliche Liganden. Eine Bindung des Liganden führt zur Dimerisierung. Nach Dimerisierung kommt es zur Phosphorylierung der zytoplasmatischen Tyrosinkinase und damit zur Aktivierung weiterer abhängiger Signalkaskaden, z.B. MAPK, STAT, PI3K, Src und mTOR. In Folge der Aktivierung dieser Signalwege werden Prozesse wie Zellproliferation, Angiogenese und Invasion ausgelöst (Abb. 1).

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Abb. 1: Schematische Darstellung des Her2/neu-Rezeptors, etablierter Medikamente (Trastuzumab und Lapatinib) und derzeit sich in der klinischen Prüfung befindlicher Substanzen bei der Therapie des Mammakarzinoms.

Das Mammakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung der Frau und weist eine ausgeprägte Heterogenität auf. Mammakarzinome mit einer Überexpression des Her2/neu-Rezeptors machen etwa 18-25% der Brustkrebsfälle aus und weisen eine schlechtere Prognose als Her2/neu-negative Karzinome auf [3]. Durch die Behandlung von Patienten mit gegen Her2-gerichteter Therapie konnte die Prognose der Her2/neu-positiven Patienten signifikant verbessert werden.
Das erste zugelassene zielgerichtete Medikament zur palliativen und adjuvanten Behandlung des Her2/neu-positiven Mammakarzinoms war Trastuzumab, ein monoklonaler IgG-Antikörper gegen die extrazellulär gelegene Subdomäne IV des Her2/neu-Rezeptors. Die zweite bisher nur in der metastasierten Situation zugelassene zielgerichtete Substanz ist Lapatinib, ein reversibler Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der die Tyrosinkinasen des Her1- und Her2-Rezeptors hemmt [4]. Zahlreiche weitere Substanzen (z.B. T-DM1, Pertuzumab und Neratinib) werden derzeit in Phase-III-Studien untersucht. Andere Substanzen, die gegen Rezeptoren der EGF-Rezeptorfamilie gerichtet sind, wie z.B. Cetuximab, Erlotinib oder Gefitinib, zeigten beim Mammakarzinom keine hinreichende Wirksamkeit.

Grundlage einer gegen Her2-gerichteten Therapie ist die histopathologische Untersuchung der Her2/neu-Expression. Routinemäßig werden alle Präparate immunhistochemisch untersucht. Hierbei wird eine starke Überexpression (3+) als positiv und eine schwache Expression (1+) als negativ gewertet. Im Falle einer mäßigen immunhistochemischen Expression (2+) sollte mittels FISH oder CISH eine zusätzliche Testung erfolgen. Fällt der Test positiv aus, gelten die getesteten Tumoren ebenfalls als Her2/neu-positiv.

Obwohl Trastuzumab die am umfangreichsten untersuchte Substanz ist, ist der genaue Wirkungsmechanismus bislang nicht endgültig geklärt. Vermutet wird neben der Hemmung der oben beschriebenen antiapoptotischen und proliferationsfördernden Signalwege vor allem eine Aktivierung der körpereigenen Immunität durch die antikörpervermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC).

Bei Monotherapie-Studien in der metastasierten Situation waren die Ansprechraten mit 15% beim refraktären und 30% in der Erstlinien-Behandlung eher gering [3]. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei Kombination mit Chemotherapie ein signifikanter Vorteil im Ansprechen, im progressionsfreien (PFS) und im Gesamtüberleben (OS). Inzwischen sind neben den Taxanen und Vinorelbin als chemotherapeutischer Standard in der metastasierten Situation auch zahlreiche andere Substanzen oder Kombinationen (Capecitabin, Gemcitabin, Anthrazykline, Platinderivate) in Kombination mit Trastuzumab untersucht worden und haben ihre Wirksamkeit unter Beweis gestellt. Lediglich für die Kombination mit Anthrazyklinen zeigte sich in ersten Studien eine erhöhte Kardiotoxizität, weshalb diese Kombination nicht empfohlen wird.

Etwa 50% der Patienten mit Her2/neu-positivem Mammakarzinom sind auch Östrogenrezeptor-positiv. Daraus ergab sich die Rationale für die Testung einer Kombination von Trastuzumab mit antihormoneller Therapie. In allen Studien zeigte sich ein Ansprech- und prognostischer Vorteil für die Kombination aus Trastuzumab und endokriner Therapie, so dass Trastuzumab auch in Kombination mit Tamoxifen und Aromatasehemmern in der metastasierten Situation zugelassen wurde.

Ein vor allem in der metastasierten Situation nicht zu unterschätzendes Problem ist die Resistenzentwicklung gegen Trastuzumab, die in 50% der behandelten Patienten mit metastasiertem Karzinom im Laufe der Behandlung auftritt. Angenommene Resistenzmechanismen sind die Hochregulation alternativer Signalwege, die Expression eines trunkierten Her2/neu-Rezeptors (Verlust der extrazellulären Bindungsstelle), Autophagiemechanismen und ein Verlust an PTEN (Negativregulator des PI3-Kinase-Signalweges). Trotz dieser Resistenzentstehung scheint die Fortsetzung der Trastuzumab-Therapie auch nach einem Progress durchaus Sinn zu machen. So konnte in der deutschen GBG-26-Studie ein signifikanter Vorteil im PFS bei Fortsetzung der Trastuzumab-Therapie nachgewiesen werden. In-vitro-Daten legen auch nahe, dass im Falle einer Trastuzumab-Resistenz der Wechsel auf Lapatinib zu einer Resensibilisierung des Her2/neu-Rezeptors führen kann [4]. Zusätzlich wird derzeit in Phase-III-Studien die Hinzunahme eines mTOR-Hemmers zum Erreichen einer Resensibilisierung der Zelle auf Trastuzumab untersucht.

In sechs großen Phase-III-Studien wurde die Wertigkeit der adjuvanten Trastuzumab-Therapie untersucht. Dabei unterschieden sich die Studien im Design (sequentiell versus konkurrierend) und in der Dauer der Trastuzumab-Gabe (FINHER: 3 Monate Trastuzumab, HERA: 1 Jahr vs. 2 Jahre). In allen Studien außer der PACS-04-Studie konnte ein Vorteil im PFS und OS nachgewiesen werden. Außerdem zeigte sich in der NCCTG-N9831-Studie ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben und ein Trend für ein besseres OS für die konkurrierende Gabe von Trastuzumab mit Taxanen.

Die Hauptnebenwirkung der gegen Her2/neu-gerichteten Therapie ist die Kardiotoxizität. Im Rahmen der adjuvanten Studien zeigten sich Abfälle der linksventrikulären Auswurffraktion in 3,6-34% der Fälle, und schwere Herzinsuffizienzen wurden bei 0,4-3,9% der Patientinnen beobachtet [5]. Die geringste Kardiotoxizität wurde stets bei Vermeidung einer Kombination von Anthrazyklinen und Trastuzumab beobachtet. Im Rahmen der BCIRG-006-Studie wurde in einem Arm komplett auf Anthrazykline verzichtet, was zu einer signifikanten Abnahme der Kardiotoxizität führte.

Aufgrund dieser Ergebnisse wird heute die einjährige Gabe von Trastuzumab als Standard empfohlen. Optimalerweise sollte die Trastuzumab-Therapie bereits zusammen mit Taxanen, spätestens aber 4-6 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden. Bei kardialen Auffälligkeiten oder Komorbiditäten hat sich heute die Kombination aus 6 Zyklen Docetaxel und Carboplatin mit Trastuzumab als gute Alternative zu den Anthrazyklin-haltigen Protokollen weltweit durchgesetzt.

In der neoadjuvanten Situation zeigte sich in allen größeren Studien ein signifikant besseres Ansprechen mit zum Teil einer Verdopplung der Rate an pathologischen Komplettremissionen [6, 7]. Zusätzlich zeigte sich, dass durch die neoadjuvante Verabreichung auch ein Vorteil im krankheitsfreien Überleben möglich wird [8, 9].

Die zweite bisher nur in der metastasierten Situation zugelassene Substanz ist Lapatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der Her1- und Her2-Tyrosinkinasen. Während für die Monotherapie in der metastasierten Situation nur geringe Ansprechraten (ORR 5%) beobachtet wurden, zeigte sich für Patientinnen mit einem Progress nach Erstlinien-Therapie mit Trastuzumab ein signifikanter Vorteil im Ansprechen und im PFS für die Kombination aus Capecitabin und Lapatinib. Ähnlich gute Ergebnisse mit Ansprechraten von 69% wurden auch für die Kombination aus Paclitaxel und Lapatinib berichtet [10], so dass mit einer Erweiterung der Zulassung zu rechnen ist. In Analogie zu Trastuzumab wurde ein Synergismus zwischen endokriner Therapie und Lapatinib im Rahmen verschiedener Studien geprüft und belegte die signifikante Ansprechverbesserung und eine Verbesserung des PFS für die Kombination aus einem Aromatasehemmer und Lapatinib im Falle einer Her2/neu-Überexpression [11]. Diese Ergebnisse führten zu einer Zulassungserweiterung für Lapatinib im Kombination mit Letrozol. Lapatinib besitzt außerdem die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Auch im Falle von Hirnmetastasen zeigte sich, dass sich mit einer Monotherapie mit Lapatinib ein Tumoransprechen nur bei 6% der Patienten erzielen lässt [12]. Die Ergebnisse einer aktuellen Phase-II-Studie bei Patienten mit Erstdiagnose von zerebralen Filiae zeigten im Gegensatz hierzu unter einer Kombinationstherapie von Lapatinib und Capecitabin eine Ansprechrate von 67% [13].

In der neoadjuvanten Situtation konnte in verschiedenen Studien (NeoALTTO, CHERLOB) gezeigt werden, dass die Kombination aus Trastuzumab und Lapatinib zu einem signifikant verbesserten Ansprechen mit Erhöhung der Rate an pathologischen Komplettremissionen führt [14, 15]. Langzeituntersuchungen werden zeigen müssen, ob diese teure und nebenwirkunsgreiche Kombinationstherapie auch mit einer Prognoseverbesserung verbunden ist. In der adjuvanten Situation wurde vor kurzem die ALTTO-Studie abgeschlossen, welche die Frage klären wird, ob auch in dieser Situation die duale Blockierung des Her2/neu-Rezeptors zu einer Prognoseverbesserung führt.

Derzeit werden 3 weitere gegen Her2/neu-gerichtete Substanzen geprüft. T-DM1 ist ein Konjugatwirkstoff, bei dem Trastuzumab über einen Linker mit einem Zytostatikum (DM1-Dimayantansin) verbunden ist. In der Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten konnten Ansprechraten von 27% und ein PFS von 4,6 Monaten erreicht werden [16]. Die häufigsten Toxizitäten wären Übelkeit, Thrombopenie und Fatigue, während relevante Kardiotoxizität nicht beobachtet wurde. Derzeit werden verschiedene Chemotherapeutika in Kombination mit T-DM1 getestet. Pertuzumab ist ähnlich wie Trastuzumab ein monoklonaler Antikörper, der aber nicht gegen die Subdomäne IV sondern gegen die Dimerisierungsdomäne des Her2/neu-Rezeptors gerichtet ist. In ersten Studien zur Monotherapie wurden Ansprechraten von 24,2 und klinischen Benefitraten von 50% beobachtet. In der neoadjuvanten NEOSPHERE-Studie zeigten sich deutlich verbesserte Ansprechraten bei dualer Blockade am Her2-Rezeptor [17].

Bei der dritten Substanz Neratinib handelt es sich um einen oralen irreversiblen Pan-Tyrosinkinasehemmer, der in der metastasierten Situation hohe Ansprechraten von bis zu 56% erreichen konnte [18]. Häufigste Toxizitäten sind Diarrhö, Fatigue, Erbrechen und Übelkeit. Diese Substanz wird derzeit sowohl in Kombination mit Chemotherapie als auch in ihrer Wertigkeit hinsichtlich Prognoseverbesserung bei Patienten nach Abschluss der einjährigen Trastuzumab-Therapie getestet.

Gastroösophageales Adenokarzinom

Die Zulassung von Trastuzumab wurde 2010 auf die Indikation des nicht-resektablen Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs und des Magenkarzinoms (gastroösophageales Adenokarzinom) erweitert. Die Zulassung erfolgte aufgrund der ToGA-Studie, die den Stellenwert einer Therapie mit Trastuzumab zusätzlich zur 5-Fluorouracil (5-FU)- und Cisplatin-basierten Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung bei dieser Tumorentität untersuchte [19]. Im Rahmen dieser globalen Studie, der bisher größten Phase-III-Studie in dieser Indikation, wurde die Her2/neu-Expression zunächst bei Tumoren von 3.665 Patienten untersucht. Es zeigte sich eine Positivität (immunhistochemische Expression  Grad 3 und/oder positiver FISH-Nachweis) bei 810 Tumoren (22%). Insgesamt wurden 594 Patienten mit Her2/neu-positiven Tumoren entweder für die Behandlung mit 5-FU bzw. Capecitabin und Cisplatin oder 5-FU bzw. Capecitabin, Cisplatin und Trastuzumab randomisiert. Die Patienten im Trastuzumab-Arm überlebten signifikant länger (13,8 vs. 11,1 Monate). Die Ansprechraten waren mit 42% im Trastuzumab-Arm ebenfalls deutlich höher als im Standard-Therapiearm (32%). Damit ist bei der Subgruppe von Her2/neu-überexprimierenden gastroösophagealen Adenokarzinomen die Behandlung mit Trastuzumab in Kombination mit einer 5-FU-/Platin-basierten Chemotherapie ein weiterer Schritt in Richtung individualisierte Therapie in dieser Indikation (Abb. 2). Derzeit wird in klinischen Studien untersucht, ob der TKI Lapatinib nach einem Progress unter einer Trastuzumab-basierten Therapie einen Stellenwert besitzt [20].

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Abb. 2: MRT-Verlauf einer Patientin mit synchron hepatisch-metastasiertem Adenokarzinom des Magens (a). Aufgrund des Nachweises einer Her2-Überexpression (IHC 3+) erfolgte die Behandlung mit 5-FU, Cisplatin und Trastuzumab. Hierunter zeigte sich nach 3 Monaten Therapiedauer eine beachtliche Tumorreduktion (b).

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) ist weltweit eine der 3 häufigsten Tumorerkrankungen. Neben Rauchen als klassischem Risikofaktor für Plattenepithelkarzinome ist die Inzidenz von Adenokarzinomen in den letzten Jahren erheblich angestiegen. Die Inhibition des epidermal growth factor receptor (EGFR, synonym: Her1-Rezeptor) wurde als wichtiges Therapieprinzip bei der Behandlung des NSCLC in den letzten Jahren eingeführt. Der EGFR reguliert maßgeblich Zellfunktionen wie Wachstum, Differenzierung und Zellteilung durch die Weiterleitung extrazellulärer Signale an das Zytoplasma und den Zellkern. Die Funktionsweise des Rezeptors wie auch der von ihm regulierten zytoplasmatischen Signaltransduktionsketten (u.a. im sogenannten MAP-Kinase-Pathway und PI3K-PTEN-AKT-Pathway) sind gut charakterisiert [21]. Durch EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren werden der intrazelluläre Anteil des Rezeptors und weitere Proteine dieser Signaltransduktionskaskade blockiert und so die Signalweiterleitung verhindert. EGFR-Antikörper blockieren im Gegensatz hierzu den extrazellulären Rezeptoranteil.

Die erste Substanz, die bei der Behandlung des therapie-refraktären NSCLC zugelassen wurde, ist Erlotinib, ein TKI der die EGFR-Tyrosinkinase reversibel blockiert. Erlotinib ist aktiver als eine alleinige supportive Behandlung [22]. Obwohl die Zulassung bzgl. histologischer oder molekularer Subgruppen bei vorbehandelten Patienten nicht eingeschränkt ist, haben Patienten mit einer EGFR-Mutation den größten Nutzen [23]. Der Nachweis einer EGFR-Mutation erfolgt mittels Sequenzierung einer Tumorprobe, z.B. Paraffinmaterial. Bei der Erstlinienbehandlung wurde der EGFR-TKI Gefinitinib zur Behandlung von Tumoren mit EGFR-Mutation zugelassen. Die Zulassungsstudie, die an asiatischen Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge, die Nichtraucher oder ehemalige leichte Raucher waren, durchgeführt wurde, zeigte dass Gefitinib bei Patienten mit einer EGFR-Mutation einer Standardchemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel bzgl. des PFS deutlich überlegen ist [24]. Dies bestätigte sich ebenfalls in der finalen Auswertung der Studie, ein signifikanter Überlebensvorteil zeigte sich jedoch nicht, was vermutlich durch den hohen Cross-over-Anteil nach Beendigung der Studie zu erklären ist [25].

Die neueste Entwicklung in der Therapie des NSCLC ist die spezifische Hemmung einer onkogenen Fusionsprotein-Tyrosinkinase (EML4-ALK, echinoderm microtubule-associated protein-like 4 anaplastic lymphoma kinase, synonym: ALK) [26]. Dieses Onkoprotein ist bei etwa 5% aller NCSLC nachweisbar. Der Nachweis erfolgt mittels FISH-Diagnostik. Die Zulassung erfolgte auf der Basis einer prospektiven Kohortenstudie bei 82 Patienten, bei denen das ALK-Fusionsprotein mittels FISH nachgewiesen wurde. Interessanterweise war bei keinem dieser Patienten eine EGFR-Mutation nachweisbar [27]. Die meisten Patienten waren mit 2 und mehr Therapielinien vorbehandelt. Ein objektives Tumoransprechen konnte bei 57% erreicht werden und die Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten progressionsfrei zu überleben, lag bei 72%.

Kolorektales Karzinom

Beim kolorektalen Karzinom ist die Therapie mit den monoklonalen Antikörpern Cetuximab (chimär) und Panitumumab (human), die beide gegen EGFR gerichtet sind, in der metastasierten Situation etabliert. Ein wesentlicher prädiktiver Marker für das therapeutische Ansprechen ist der Nachweis eines KRAS-Wildtypes. KRAS ist ein Schlüsselelement des MAP-Kinase-Signalweges, der von EGFR gesteuert wird. Bei ca. 40% aller kolorektalen Tumoren ist KRAS mutiert. Die bisher beschriebenen Mutationen führen EGFR-unabhängig zu einer dauerhaften Aktivierung des MAP-Kinase-Pathways.

Den Zusammenhang zwischen mutiertem KRAS und fehlendem Therapieansprechen auf Cetuximab-Gabe konnten Lievre et al. erstmals 2006 retrospektiv an einer Kohorte von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom zeigen [28]. Dies gilt ebenfalls für die Wirksamkeit von Panitumumab [29]. Die zusätzliche Entwicklung eines Gesichtsexanthems ist ein weiterer prädiktiver Faktor. Im Rahmen der Analyse des KRAS-Status von Patienten, die innerhalb der pivotalen CRYSTAL-Studie behandelt wurden, zeigte sich, dass nur bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp (64% der Patienten) das therapeutische Ansprechen durch zusätzliche Behandlung mit Cetuximab von 43% auf 59% gesteigert werden konnte. Bei Patienten mit einer KRAS-Mutante war dies nicht der Fall. Das PFS konnte ebenfalls signifikant nur bei Patienten mit KRAS-Wildtyp durch zusätzliche Cetuximab-Behandlung von 8,7 auf 9,9 Monate gesteigert werden. Patienten mit KRAS-Wildtyp, die mit FOLFIRI plus Cetuximab behandelt wurden, wiesen mit 23,5 Monaten ein signifkant längeres Überleben auf als Patienten, die nur FOLFIRI erhielten [30, 31]. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich für die Kombination mit dem FOLFOX-Regime [32]. Basierend auf diesen Daten wurde die Zulassung für Cetuximab auf Patienten mit einem KRAS-Wildtyp eingeschränkt. Weitere prädiktive Marker für den Einsatz von Cetuximab konnten bislang nicht gefunden werden, BRAF besitzt beim kolorektalen Karzinom eher eine prognostische Bedeutung, die Bestimmung im klinischen Alltag erlaubt keine zusätzliche therapeutische Information [31]. Insbesondere in der Situation bei potentiell resektablen Lebermetastasen wird deshalb die Kombination von FOLFOX mit Cetuximab bei Tumoren mit einem KRAS-Wildtyp häufig eingesetzt, um das Therapieansprechen zu erhöhen und so eine kurative Resektion durchführen zu können [33]. Die Zulassung von Panitumumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp wird für Ende 2011 erwartet [34, 35].

Malignes Melanom

BRAF ist eine Serin-Threonin-Kinase und Teil der Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK-Signaltransduktionskaskade. Aktivierende BRAF-Mutationen sind die im Melanom am häufigsten auftretenden genetischen Veränderungen, die oft bereits in benignen Naevi nachweisbar sind [36]. Mutationen führen zu einer dauerhaften Aktivierung und spielen beim malignen Melanom eine wichtige Rolle im Rahmen der Tumorgenese und -progression [37]. Die häufigste BRAF-Veränderung ist die V600E-Mutation (80%), gefolgt von V600K (16%), V600D/V600R (3%) [38]. Melanome mit einer BRAF V600-Mutation gelten als aggressiver und schlechter auf konventionelle Chemotherapie ansprechend. Der Nachweis der V600E-Mutation wurde jüngst als valider prädiktiver Marker für eine Therapie mit dem oralen Tyrosinkinaseinhibitor Vemurafenib, einem BRAF-Inhibitor, durch die BRIM3-Zulassungsstudie etabliert [39]. Diese Studie bei Patienten mit malignem Melanom mit Nachweis einer BRAF V600E-Mutation zeigte, dass nach 6 Monaten noch 84% der mit Vemurafenib behandelten Patienten und nur 64% im Dacarbazin-Standardtherapie-Arm lebten, das mediane Überleben als primärer Endpunkt war hierbei noch nicht auswertbar. Im Vemurafenib-Arm betrug das PFS 5,3 Monate verglichen mit 1,6 Monaten im Standard-Arm. Das Ansprechen lag bei beachtlichen 48% im Vergleich zu 5%. Bei den meisten Patienten konnte darüber hinaus durch Vemurafenib eine messbare Tumorreduktion und Verbesserung der Begleitsymptomatik erzielt werden. Basierend auf diesen Daten erfolgte deshalb im August 2011 die FDA-Zulassung von Vemurafenib bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem malignen Melanom mit Nachweis einer BRAF V600E-Mutation. Ein entsprechender PCR-basierter Test wurde hierbei mit zugelassen. In Europa haben Patienten derzeit die Möglichkeit, das Medikament im Rahmen eines early access Programms zu erhalten. Die Zulassung durch die EMA wird für 2012 erwartet. Weitere BRAF-Inhibitoren (z.B. GSK2118436, RAF-265 und Exelixis, XL281) befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung.

2 Prof. Dr. med. Jörg Trojan

Medizinische Klinik 1, Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt

Tel.: 069-6301-7860
Fax: 069-6301-6448

Email: trojan@em.uni-frankfurt.de


Abstract

Jörg Trojan1, Sylvie Pätzold2, Eugen Ruckhäberle3, 1Medizinische Klinik 1, 2Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 3Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main.

Over the last years substantial advances in the treatment of solid tumors were established. Certainly, molecular markers, e.g. Her2/neu, KRAS, EGFR and BRAF, which can predict the therapeutic success of some monoclonal antibodies and tyrosinkinase inhibitors are now used in clinical practice. Today, selected patients with breast, gastroesophageal, colorectal and non-small cell lung cancer can be treated substantially more effective. Therefore, medical oncology is a good example for treatment individualization, but molecular pathological diagnostics has become more complex. In this review, the most important advances, which were already established in the clinical routine, are summarized and some future directions are also discussed.

Keywords: predictive molecular markers, Her2/neu, EGFR, KRAS, ALK, BRAF


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