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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Juli 2016

Metastasiertes Liposarkom

Eribulin eröffnet neue Behandlungsperspektiven

Der Microenvironment-Modulator und Inhibitor der Mikrotubuli-Dynamik Eribulin (Halaven®) ist seit Anfang Mai 2016 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem Liposarkom zugelassen, die bereits ein Anthrazyklin zur Therapie der fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung (sofern das Anthrazyklin indiziert war) erhalten haben. Die Zulassungserweiterung beruht auf überzeugenden Überlebensdaten mit Eribulin, verglichen mit der Standardtherapie Dacarbazin. Entsprechende Studiendaten wurden u.a. auf der Jahrestagung der American Society for Clinical Oncology (ASCO) 2016 vorgestellt (1, 2).

Liposarkome (adipozytische Sarkome) sind der häufigste Subtyp der Weichgewebesarkome und machen ca. 17% aller Weichgewebesarkome aus (3). Bislang standen für Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit bereits erfolgter Vortherapie mit einem Anthrazyklin kaum effektive Therapien zur Verfügung (1).

„Hier gab es einen klaren Medical Need, dem nun mit Eribulin Rechnung getragen werden kann. Eribulin ist die erste und einzige zugelassene Monotherapie, die beim fortgeschrittenen Liposarkom einen signifikanten Überlebensvorteil zeigen konnte. Die Substanz eröffnet damit neue Perspektiven für Patienten in einer bislang schwer therapierbaren Situation“, betonte Prof. Peter Hohenberger, Universitätsklinikum Mannheim, in einem Interview am Rande des ASCO 2016.

Signifikante OS-Verlängerung vs. Dacarbazin

Grundlage für die Zulassung von Eribulin bei fortgeschrittenen oder metastasierten Liposarkomen durch die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) im Mai dieses Jahres war ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben (OS) in der Phase-III-Studie 309, das bei Patienten mit 2 Weichgewebesarkom-Subtypen (Liposarkom und Leiomyosarkom) gegenüber der Vergleichstherapie Dacarbazin gezeigt werden konnte (13,5 Monate versus 11,5 Monaten, HR=0,77, 95% KI: 0,62-0,95; p=0,0169). Zugleich war eine bemerkenswerte mediane Steigerung der Gesamtüberlebensrate um 7,2 Monate für die vorspezifizierte Patienten-Subgruppe mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierten Liposarkom nachgewiesen worden (15,6 Monate versus 8,4 Monaten, HR=0,51; 95% KI: 0,35-0,75; p=0,001) (1, 2).

In die Studie eingeschlossen waren weltweit 452 Patienten mit mittel- oder höhergradigen fortgeschrittenen Lipo- oder Leiomyosarkomen, die innerhalb der letzten 3 Monate vor Studienbeginn nach RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) progredient waren und mindestens zwei Chemotherapien als Vortherapien, darunter ein Anthrazyklin (außer wenn ungeeignet), erhalten hatten (1).

Auf dem ASCO 2016 wurde eine Subgruppenanalyse der Studie 309 von Patienten mit Liposarkomen vorgestellt. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens konnte in allen histologischen Liposarkomtypen (dedifferenziert, myxoid/rundzellig und pleomorph) gezeigt werden.

Das Toxizitätsprofil von Eribulin entsprach den bestehenden Erfahrungen: Es wurden keine unerwarteten oder neuen Sicherheitsaspekte beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse aller Grade waren Alopezie, Müdigkeit, Neutropenie und Übelkeit. Unerwünschte Ereignisse mit Grad 3 oder höher traten bei 63% der Patienten im Eribulin- und bei 51% der Patienten im Dacarbazin-Arm auf (2).

Gesamtüberleben fast verdoppelt

„Mit Eribulin wurde nahezu eine Verdopplung der Lebenszeit erreicht. Dass eine Substanz gegenüber einer aktiven Vergleichssubstanz ab der Zweitlinie der fortgeschrittenen Tumorerkrankung überhaupt ein verbessertes Gesamtüberleben erbracht hat und darüber hinaus in dieser Dimension und bei vertretbaren Nebenwirkungen, ist bemerkenswert und ein für die Patienten überaus überzeugendes Argument für eine Therapie mit Eribulin“, kommentierte Prof. Hohenberger. Das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit fortgeschrittenen Lipo- oder Leiomyosarkomen zeigte sich mit Eribulin im Vergleich zu Dacarbazin unverändert (1). Die PFS-Verbesserung sei auch nicht das oberste Ziel − vor dem Hintergrund, dass Heilung in diesem Krankheitsstadium nicht erreicht werden könne, so Prof. Hohenberger. In der progredienten Situation sei vielmehr die Stabilisierung der Erkrankung wichtig. „Dieses Therapieziel konnte in der Studie 309 bei 52% der Patienten im Eribulin-Arm erreicht werden“, erklärte der Experte (1).

Vergleichbare Wirksamkeit bei 2 Tumorentitäten

Das Liposarkom ist bereits die zweite Tumorentität, bei der Patienten in einer fortgeschrittenen Phase ihrer Erkrankung unter Eribulin mit einem signifikanten OS-Vorteil profitieren (Abb. 1). Aufgrund überzeugender Überlebensdaten ist die Substanz bereits seit mehreren Jahren für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, bei denen nach der Anwendung von mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine weitere Progression eingetreten ist (4-7). Vorhergehende Therapien sollen ein Anthrazyklin und Taxan enthalten haben, sofern diese nicht ungeeignet für den Patienten waren (7). Auch beim fortgeschrittenen Mammakarzinom war die OS-Verlängerung mit einem gegenüber der Vergleichstherapie unveränderten PFS und handhabbaren Nebenwirkungen verbunden (4).
 

Abb. 1: Indikationsübergreifender Gesamtüberlebens(OS)-Vorteil mit Eribulin (Halaven®) (mod nach (1, 4). TPC (engl. treatment of physician´s choice) = Therapie nach Wahl des Arztes
Abb. 1: Indikationsübergreifender Gesamtüberlebens(OS)-Vorteil mit Eribulin (Halaven®) (mod nach (1, 4). TPC (engl. treatment of physician´s choice) = Therapie nach Wahl des Arztes

Besonderer Wirkmechanismus als mögliche Erklärung

Eine mögliche Erklärung für den indikationsübergreifenden OS-Vorteil ohne Auswirkungen auf das PFS könnte der besondere Wirkmechanismus von Eribulin sein. „Die Substanz scheint Veränderungen im Tumormikromilieu zu bewirken, etwa Veränderungen bei der Metastasierungsfähigkeit, der Proliferationsaktivität oder der vaskulären Perfusion der Tumorareale, die die Aggressivität des Tumors abschwächen, wie wir in präklinischen Studien beim Mammakarzinom gesehen haben“, so Prof. Hohenberger.

Studien zum Wirkmechanismus liegen nun auch für das Weichteilsarkom und den Subtyp Liposarkom vor. Die Daten zeigen eine antiproliferative Wirkung Eribulins in vitro für alle untersuchten Weichgewebesarkom-Zelllinien (8). Eribulin scheint darüber hinaus zur Umgestaltung des Tumorgefäßsystems und somit zur Reoxygenierung hypoxischer Tumorbereiche zu führen sowie zu einer Differenzierung der Tumorzellen beizutragen (8). Dies könnte sich u.a. auf das Ansprechen des Tumors auf die Krebstherapie positiv auswirken (9).

Lebensgewinn ohne Verlust an Lebensqualität

Wie Prof. Hohenberger weiter erörterte, spielt bei Patienten, deren Erkrankung nicht mehr heilbar ist, neben der Verlängerung des Gesamtüberlebens auch die Lebensqualität eine entscheidende Rolle. Im Rahmen der Studie 309 wurde bei 400 Patienten der Gesamtstudienpopulation (Lipo- und Leiomyosarkom) in explorativen Analysen die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Eribulin versus Dacarbazin erfasst (10).

Die Analyse erfolgte gemäß EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire; C30=Basis-Modul) und EQ-5D-3L (EuroQol Five Dimension Scale). Bei Patienten mit progredienter Erkrankung ergab sich eine signifikant höhere Symptomschwere im Dacarbazin-Arm als im Eribulin-Arm, wobei bei Studienbeginn die Scores für Lebensqualität in beiden Behandlungs-Armen vergleichbar waren. Während der Behandlung war der allgemeine Gesundheitsstatus im Dacarbazin-Arm überdies ungünstiger als im Eribulin-Arm (Dacarbazin: 56,1, Eribulin: 62,1; p=0,0083), mit einer statistisch signifikant schlechteren physischen Funktion (Dacarbazin: 63,9, Eribulin: 73,3; p=0,0022), erkennbar am jeweils niedrigeren Wert für Dacarbazin. Übelkeit, Erbrechen und Appetitverlust waren im Dacarbazin-Arm ausgeprägter (p=0,0009 bzw. p=0,001) (10).

Mit freundlicher Unterstützung der Eisai GmbH, Frankfurt
Claudia Urban, Berlin
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