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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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17. März 2011

Erhaltungstherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom: Bevacizumab, kombiniert mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder Capecitabin – die derzeit optimale Deeskalationsstrategie?

Die Erhaltungstherapie ist ein möglicher Therapieansatz, der – nach der Untersuchung verschiedener Deeskalationsstrategien in der Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms – verstärkt verfolgt wird. Ziel ist, die Wirkungs-/ Nebenwirkungsrelation und damit den Nutzen der verfügbaren Therapeutika zu optimieren. Mehrere Fragestellungen zur Erhaltungstherapie werden derzeit in klinischen Studien untersucht, darunter die Fragen, wie und wann eine Kombination Bevacizumab/Chemotherapie deeskaliert werden kann
Eine erste Studie zu dieser Fragestellung wurde auf dem letztjährigen ASCO vorgestellt. In der MACRO-Studie wurde nach einer 18-wöchigen Kombinationstherapie, bestehend aus Capecitabin/Oxaliplatin (XELOX) plus Bevacizumab, entweder mit dem gleichen Therapieregime bis zur Progression weiterbehandelt oder eine Bevacizumab-Monotherapie gegeben (Tabernero et al., ASCO 2010, Abstract 3501). Die Patienten im Monotherapie-Erhaltungsarm schnitten bei besserer Verträglichkeit kaum schlechter ab als die voll weitertherapierten Patienten (PFS: 9,7 vs. 10,4 Monate; HR=1,11; 95%-KI=0,89-1,37; OS: 20,4 vs. 21,1 Monate; HR=1,04; 95%-KI=0,81-1,32). Insbesondere kam es bei Patienten mit einer Bevacizumab-Monotherapie seltener zu schweren, Oxaliplatin-bedingten Neuropathien. „Zwar“, so Prof. Dr. med. Dirk Arnold, Hamburg, „konnte die MACRO-Studie den statistischen Beweis der Nicht-Unterlegenheit einer Bevacizumab-Monotherapie nicht eindeutig erbringen, sie unterstützt aber das gedankliche Konzept der Deeskalationstherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom, das dringend noch weiter untersucht werden muss.“

Neue Daten zur Erhaltungstherapie vom ASCO GI

Aktuelle Ergebnisse bietet die Subgruppen-Analyse einer großen deutschen Beobachtungsstudie, die auf dem diesjährigen ASCO GI im Januar 2011 in San Francisco/USA vorgestellt wurde (Arnold et al., Abstract 502). An der Studie hatten insgesamt 1.620 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom teilgenommen, die eine Bevacizumab-haltige Erstlinientherapie erhielten. Das Chemotherapie-Regime wurde von den behandelnden Ärzten frei gewählt. Am häufigsten, so die schon im letzten Jahr präsentierten Hauptergebnisse (Arnold et al., ASCO GI 2010, Abstract 439), wurde Bevacizumab mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie kombiniert (66%); 19% erhielten Bevacizumab in Kombination mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie, 11% erhielten Bevacizumab plus 5-FU bzw. Capecitabin. Nur bei 7% der Patienten war der Tumor unter der Therapie primär progredient. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Gesamtkollektiv lag bei 10,2 Monaten, das mediane Gesamtüberleben betrug 25,5 Monate.

„Wenngleich in dieser nicht-interventionellen Studie keine Deeskalationskriterien vorab definiert wurden, so ist doch bemerkenswert, dass bei immerhin 18% der Patienten eine „strategische“ Deeskalation von den behandelnden Ärzten vorgenommen worden ist“, erläuterte Arnold. Von den insgesamt 1.307 Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie (n=1.001) oder in Kombination mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie (n=306) verabreicht bekamen, erhielten 75 Patienten Bevacizumab allein; Bevacizumab kombiniert mit Capecitabin oder 5-FU erhielten 161 Patienten. Die mediane Dauer der Bevacizumab-Monotherapie betrug 3,2 Monate (nach einer 5,3-monatigen Induktionsphase), die der Bevacizumab/Fluoropyrimidin-Erhaltungstherapie 4,4 Monate (nach einer 5,1-monatigen Induktion).

Progressionsfreies Überleben von 13,5 Monaten

Das mediane PFS bei einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab mono lag bei 10,6 Monaten, das PFS bei einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus einem Fluoropyrimidin bei 13,5 Monaten. „Damit“, so Arnold, „scheinen beide Formen der Erhaltungstherapie „machbar“ zu sein. Eine Überlegenheit einer bestimmten Vorgehensweise lässt sich an diesen Ergebnissen aber nicht ablesen, zumal es sich nicht um einen vorab definierten oder gar randomisierten Vergleich handelt.“

„Wichtig zu erwähnen ist aber“, so Arnold weiter, „dass es keinen Unterschied gab in der Zeit von Beginn einer Deeskalation bis zum Progress zwischen Patienten, die in der Induktionsphase Oxaliplatin oder Irinotecan erhalten hatten. Dieses Ergebnis ist interessant, denn bisher wusste man nur, dass nach einer Oxaliplatin-haltigen Therapie deeskaliert werden kann. Ob eine Deeskalation auch nach einer Irinotecan-haltigen Therapie ähnlich erfolgreich ist, war nicht bekannt.“

Insgesamt war bei der Subgruppe der Patienten mit einer Irinotecan-haltigen Induktionstherapie und anschließender Bevacizumab/Fluoropyrimidin-Erhaltungstherapie (n=97) die Gesamttherapiedauer mit 10,9 Monaten und auch das PFS (berechnet ab Beginn der Induktionsphase) mit 14,1 Monaten am längsten (Tabelle 1).

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Tab. 1: Deeskalation und Erhaltungstherapie – Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der deutschen Beobachtungsstudie (Arnold D et al., ASCO GI 2011, Abstract 502).

AIO KRK 0207-Studie

Die prospektive, randomisierte Studie KRK 0207 der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) soll die Frage nach der optimalen Deeskalationsstrategie weitergehend beantworten. In dieser Studie werden Patienten, die nach 24-wöchiger Induktionstherapie mit der Kombination XELOX/Bevacizumab oder FOLFOX/Bevacizumab nicht progredient sind und deren Lebermetastasen nicht reseziert werden können, in drei Arme randomisiert; Die Erhaltungstherapie wird entweder mit 5-FU oder Capecitabin, jeweils kombiniert mit Bevacizumab (Arm A) oder mit einer Bevacizumab-Monotherapie (Arm B) weitergeführt; Arm C pausiert die gesamte Therapie. Zum Zeitpunkt der Progression erfolgt eine Re-Induktion mit der Chemotherapie-Kombination XELOX/Bevacizumab oder FOLFOX/Bevacizumab (Abbildung 1).

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Abb. 1: (= Abb. 5 des Posters 502) Studiendesign der AIO Studie KRK 0207
*Oxaliplatin ggf. kürzer (abhängig von Neuropathie)

Empfohlenes Vorgehen in der Praxis

Die Rekrutierung für die AIO-Studie begann im September 2009. Bis zum Januar 2011 konnten 343 Patienten registriert werden. Insgesamt ist der Einschluss von 760 Patienten geplant. Erste Ergebnisse werden für 2013 erwartet.

„Bis dahin ist es angesichts der bisher vorliegenden Evidenz wahrscheinlich am besten, sich für eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab in Kombination mit 5-FU oder mit Capecitabin zu entscheiden“, resümierte Arnold.
Dr. med. H. C. Thuro
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