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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. März 2013

Eosinophilie-assoziierte Erkrankungen und systemische Mastozytose

G. Metzgeroth, J. Schwaab, A. Reiter, III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim.

Die durch pathologische Proliferation, Freisetzung von Inhaltsstoffen und Gewebeinfiltration von Eosinophilen und Mastzellen verursachte Organdysfunktion, z.B. von Knochenmark, Haut, Gastrointestinaltrakt, Herz oder Lunge, ist bei fortgeschrittener Erkrankung mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität assoziiert. Bei signifikanter und persistierender Eosinophilie ist die Abgrenzung zwischen reaktiver Eosinophilie (HER), Eosinophilie-assoziierter myeloproliferativer Neoplasie (MPN-Eo) und hypereosinophilem Syndrom (HES) von substantieller diagnostischer und therapeutischer Bedeutung. Bei Organdysfunktion steht die Entscheidung zwischen immunsuppressiver (HES, z.T. bei HER) und zytoreduktiver Therapie (MPN-Eo) im Vordergrund. Spezielle Subtypen der MPN-Eo zeigen ein hervorragendes Ansprechen auf eine zielgerichtete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), z.B. Imatinib bei Nachweis des FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgens. Bei Mastzellerkrankungen wird primär zwischen einer kutanen und systemischen Mastozytose (SM) unterschieden. Die diagnostische Abgrenzung der überwiegend durch Organinfiltration und -dysfunktion definierten SM-Subtypen ist von entscheidender Bedeutung für den über primär- und sekundärprophylaktische Maßnahmen hinausgehenden Einsatz einer zytoreduktiven Therapie, z.B. mit Interferon oder Cladribin, und der allogenen Stammzelltransplantation. Die strenge Assoziation der SM mit der KIT D816V Mutation hat auch hier zur Entwicklung und zum erfolgreichen klinischen Einsatz von TKI, z.B. Midostaurin (PKC412), geführt.
Bei Erkrankungen mit signifikanter Vermehrung von eosinophilen Granulozyten (Eosinophilen) > 500/µl wird zwischen einer reaktiven (sekundären) Eosinophilie (HER) infolge von Infektionen, Störungen des Immunsystems, z.B. Allergien, Autoimmunerkrankungen oder Neoplasien, und einer nicht-reaktiven (primären) Eosinophilie, mit autonomer Produktion klonaler Eosinophilen, unterschieden. Unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen kommt es zu einer progredienten Organinfiltration und konsekutiven -dysfunktion. Betroffen sind insbesondere Herz (Endo-/Myo-/Perikarditis mit Perikarderguss, Endo-/Myokardfibrose, Thromboembolie, restriktive Kardiomyopathie), Lunge (Asthma bronchiale, Lungeninfiltrate, Lungenfibrose, Pleuraerguss), Haut (Pruritus, Exanthem, Urticaria), Gastrointestinaltrakt (Gastritis, Kolitis, Hepato-/Splenomegalie, Aszites), Lymphknoten, zentrales/peripheres Nervensystem und/oder Knochen.

Sind reaktive Ursachen bestmöglich ausgeschlossen, sollte im nächsten Schritt eine Eosinophilie-assoziierte myeloproliferative Neoplasie (MPN-Eo) diagnostiziert bzw. ausgeschlossen werden (1). Bei Nachweis genetischer Aberrationen durch Zytogenetik (z.B. reziproke Translokation), PCR/FISH (z.B. Fusionsgen, Gen-Rearrangierung) oder Sequenzanalyse (z.B. Punkt- oder Längenmutation) und/oder Vermehrung von Blasten und nach Ausschluss anderer mit einer Eosinophilie assoziierten und durch genetische Veränderungen klar definierter Neoplasien, z.B. KIT D816V positive systemische Mastozytose (SM) oder BCR ABL positive chronische myeloische Leukämie, CML, liegt nach der aktuellen WHO-Klassifikation eine chronische Eosinophilenleukämie „not otherwise specified“ (CEL-NOS) vor. Die CEL-NOS wird zur „myeloischen und lymphatischen Neoplasie mit Eosinophilie (MLN-Eo) mit Aberration von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1“, wenn im Speziellen ein Fusionsgen unter Beteiligung von PDGFRA (z.B. FIP1L1-PDGFRA), PDGFRB (z.B. ETV6-PDGFRB) oder FGFR1 (z.B. ZNF198-FGFR1) nachgewiesen werden kann (2, 3). Bei fehlenden Hinweisen auf eine reaktive oder klonale Eosinophilie kann bei einer persistierenden Eosinophilie von > 1.500/µl und nachgewiesener Organbeteiligung/-dysfunktion ein Hypereosinophiles Syndrom (HES) diagnostiziert werden. Bei Patienten mit nicht-reaktiver Eosinophilie und ohne Organbeteiligung liegt eine Hypereosinophilie (HE) vor.

Die SM ist eine klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle mit einem sehr heterogenen Erscheinungsbild, das durch die Freisetzung von Mastzellmediatoren und der Infiltration von Organen, v.a. Knochen, Knochenmark und Gastrointestinaltrakt, bedingt ist. Zu den aus hämatologischer Sicht bedeutsamen Erkrankungen der Mastzellen gehört die indolente SM (ISM), die smoldering SM (SSM), die mit einer Nicht-Mastzell-Erkrankung assoziierte SM (SM-AHNMD), die aggressive SM (ASM) und die Mastzellleukämie (MCL). In der aktuellen WHO-Klassifikation sind für die Diagnose dieser Entitäten stringente Kriterien festgelegt. Mindestens 80-90% der SM-Patienten weisen eine Punktmutation im Codon 816 des c-kit-Proto-Onkogens (KIT D816V Mutation) auf (4).

Klinisches Erscheinungsbild

In zahlreichen Fällen wird die Eosinophilie anlässlich einer Routineuntersuchung zufällig festgestellt. Bei symptomatischer Erkrankung ist das klinische Bild sehr variabel. Neben unspezifischen Allgemeinsymptomen, wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust, ist es abhängig von Ausmaß und Lokalisation einer Organinfiltration und konsekutiven -dysfunktion. Bei MPN-Eo findet sich neben einer Hepato-/Splenomegalie häufiger auch eine prognostisch relevante Infiltration/Fibrose/Thrombose des Endo-/Myokards. Das HES geht neben der überlappenden Beteiligung von Haut und Herz sehr viel häufiger mit einer Beteiligung von Lunge und Gastrointestinaltrakt einher. Für eine MPN-Eo sind laborchemisch wegweisend eine Leukozytose mit Linksverschiebung sowie erhöhte Werte für Vitamin B12, LDH und Tryptase. Das IgE im Serum ist im Gegensatz zum HES und den HER in der Regel normal.

In Analogie zur CML wird auch bei Patienten mit MPN-Eo ein Übergang von einer meist langjährig bestehenden chronischen Phase in eine Blastenphase beobachtet. Die wichtigste Differentialdiagnose bei Eosinophilie-assoziierter akuter Leukämie/Blastenphase sind die CBF-Leukämien mit t(8;21), inv(16) und t(16;16), die initial durch entsprechende zytogenetische und molekulargenetische Diagnostik üblicherweise sicher ausgeschlossen werden können.

Bei der SM findet sich bei allen Subtypen eine unterschiedlich häufige Beteiligung der Haut. Die überwiegend durch Mediatorausschüttung verursachten SM-assoziierten Beschwerden sind Nahrungsmittelunverträglichkeit, Flush, abdominelle Schmerzen/Krämpfe, Diarrhö, seltener Tachykardie, Synkopen und Hypotonie bis zur manifesten Schocksymptomatik u.a.m. Konstitutionelle Symptome wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber und Fatigue finden sich besonders häufig bei fortgeschrittener Erkrankung. Weitere wichtige klinische Charakteristika der fortgeschrittenen Erkrankung umfassen Zytopenien, symptomatische Hepato- (portale Hypertension, Aszites, Hypalbuminämie, Erhöhung von AP/γGT) und Splenomegalie (Organomegalie, Thrombozytopenie), abdominelle Lymphadenopathie und Malabsorption. Osteoporose und osteoporotische Sinterungsfrakturen sind häufiger bei der ISM, Osteosklerose und seltener Osteolysen sind für die fortgeschrittene Erkrankung charakteristisch.

Diagnostik

Durch ein sehr variables Krankheitsbild und Überlappungen gestaltet sich die Diagnostik von Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen oft schwierig. Ein standardisiertes Vorgehen ist nicht definiert. Nicht zuletzt ist die Beurteilung einer Organinfiltration durch Eosinophile oder Mastzellen durch fehlendes bzw. schwer zugängliches Material (z.B. Biopsie von Milz oder Herz) problematisch und aus histopathologischer Sicht sehr stark von der Erfahrung des Untersuchers abhängig (z.B. Mastzellinfiltration der Magen-/Darmschleimhaut). Für eine zuverlässige Diagnostik werden die Untersuchung des peripheren Blutes, des Knochenmarks (inklusive Immunhistologie und Faserfärbung), bestimmter Laborparameter, der Nachweis bzw. Ausschluss der mitunter sehr variablen Organinfiltration/-dysfunktion und genetische/molekulargenetische Untersuchungen benötigt (Tab. 1). Da sich die Diagnostik einer Organbeteiligung schwierig gestalten kann, ist eine Reihe von technischen Untersuchungen empfehlenswert.
 
Tab. 1: Diagnostik bei Eosinophilie.
HES=Hypereosinophiles Syndrom; SM=Systemische Mastozytose; AML=akute myeloische Leukämie; BAL=Bronchioalveoläre Lavage.
 
Blutbild

Die Blutbildveränderungen liefern wichtige differentialdiagnostische Hinweise. Neben der Eosinophilie und der häufigen Leukozytose mit und ohne Linksverschiebung finden sich in seltenen Fällen auch eine Monozytose (CMML, SM-CMML) und seltener eine Basophilie. Thrombozytopenien und Anämien sind eher für MPN (MPN-Eo, fortgeschrittene SM) und weniger für das HES typisch.

Knochenmark

Die Ergebnisse der konventionellen Knochenmarkzytologie und -histologie sind hinsichtlich der Differentialdiagnose zwischen HER, HES und MPN-Eo selten wirklich hilfreich. Die häufig beschriebene Blastenvermehrung findet sich bei weniger als 3% der Patienten. In der Histologie einschließlich Faserfärbung und Immunhistochemie sind für MPN-Eo die Hyperzellularität, Fibrosierung und diffuse Vermehrung von spindelzelligen (aber nicht in kompakten Infiltraten vorliegenden) Mastzellen typische Befunde. Für die Diagnose der SM werden kompakte Infiltrate spindelzelliger Mastzellen gefordert (Hauptkriterium). In seltenen Fällen kann die Diagnose durch Vorliegen von 3 Nebenkriterien gestellt werden (Tab. 2). Bei der Beurteilung des Knochenmarks ist auch immer auf die Möglichkeit einer AHNMD zu achten (z.B. SM-CMML, SM-HES/CEL, SM-MDS/MPNu oder SM-AML).
 

Tab. 2: Diagnosekriterien der systemischen Mastozytose (SM) und deren Subtypen nach WHO 2008.
ISM=indolente SM; SSM=smoldering SM; SM-AHNMD=SM mit assoziierter Nicht-Mastzellerkrankung; ASM=aggressive SM; MCL=Mastzell-Leukämie.
 
Molekulargenetik und Zytogenetik

Der Nachweis des zytogenetisch nicht sichtbaren FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgens erfolgt durch RT-PCR oder FISH-Analyse aus peripherem Blut (PB), beide Methoden sind gleichwertig. Die potentielle Rearrangierung von PDGFRB oder FGFR1 wird in der Zytogenetik des Knochenmarkaspirats oder im PB durch reziproke Translokation unter Beteiligung der Chromosomenbanden 5q31-33 (PDGFRB) oder 8p11 (FGFR1) angezeigt, andere und wesentlich seltenere PDGFRA-Fusionsgene über Rearrangierung der Chromosomenbande 4q12. Der spezifische Nachweis des Fusionsgens, z.B. ETV6-PDGFRB bei t(5;12)(q31;p12) oder ZNF198-FGFR1 bei t(8;13)(p11;q12) sollte immer versucht werden (5). Aufgrund der Überlappung zwischen Eosinophilie und SM sollte die Primärdiagnostik bei fehlendem Nachweis eines Fusionsgens eine Mutationsanalyse für KIT D816V, bei Negativität auch für JAK2 V617F einschließen (6, 7). Zum Nachweis klonaler T-Lymphozyten bei HES werden FACS-Analyse, z.B. CD3-/CD4+, CD3-/CD8+, CD3+/CD4-/CD8- T-Lymphozyten, sowie PCR-Analyse zum Nachweis einer T-Zellrezeptor-Rearrangierung genutzt. Die praktische Anwendung wird leider dadurch eingeschränkt, dass die FACS-Analyse nur selten (< 5% der Patienten) informativ ist und klonale T-Zellen durch die (zu) sensitive PCR auch bei MPN-Eo nachgewiesen werden können.

Mindestens 80-90% der SM-Patienten weisen eine KIT D816V Mutation auf. Bei fortgeschrittener Erkrankung lässt sich die Mutation praktisch immer im PB nachweisen, bei ISM nur in etwa 50% der Fälle. Bei ISM-Patienten sollte bei Negativität im PB daher eine Untersuchung aus KM-Aspirat oder laserdissezierten Zellen aus der KM-Histologie durchgeführt werden.

Spezielle Krankheitsbilder

MLN-Eo

Bei 5-15% der Patienten mit nicht-reaktiver Eosinophilie kann eines von über 30 bislang identifizierten Fusionsgenen unter Beteiligung von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 und in seltenen Fällen von JAK2 detektiert werden. Das mit Abstand häufigste Fusionsgen ist FIP1L1-PDGFRA, welches durch eine interstitielle Deletion von etwa 800 kb auf Chromosomenbande 4q12 entsteht (8). PDGFRB, FGFR1- und andere PDGFRA-Fusionsgene sind wesentlich seltener (9). Die Erkrankung kann in allen Altersgruppen auftreten. Aus noch unbekannten Gründen finden sich PDGFRA-/-B-Fusionsgene deutlich häufiger bei Männern, das Verhältnis Männer zu Frauen liegt für FIP1L1-PDGFRA bei ca. 9:1, für PDGFRB-Fusionsgenen mindestens bei 3-4:1. Das Hauptmanifestationsalter liegt bei 25-40 Jahren.

PDGFRA-Fusionsgene sind praktisch immer, PDGFRB- und FGFR1-Fusionsgene nicht in allen Fällen mit einer Eosinophilie assoziiert. Bei PDGFRB-Fusionsgenen finden sich relativ häufig Merkmale des MDS bzw. MDS/MPN mit Dysplasiezeichen und/oder Monozytose. Bei 30-50% der Patienten mit FGFR1-Fusionsgenen liegt gleichzeitig ein Lymphom, in der Regel vom T-lymphoblastischen Subtyp vor. Ein T-Zelllymphom findet sich nur selten bei Patienten mit PDGFRA-Fusionsgen (dann auch nur bei FIP1L1-PDGFRA) (10). Die Prognose der verschiedenen Entitäten ist fundamental unterschiedlich. Die Zeitspanne der Transformation in eine Blastenphase liegt bei FGFR1-Fusionsgenen in der Regel nur bei 1-2 Jahren, bei PDGFR-Fusionsgenen hingegen eventuell bei über 10-15 Jahren.

CEL-NOS

Eine CEL kann bei vermehrten Blasten und/oder Vorliegen einer molekularen Aberration, mit Ausnahme von Fusionsgenen unter Beteiligung von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1, diagnostiziert werden. Definiert ist die CEL-NOS (2) durch

- ≥ 1.500 Eosinophile/µl im peripheren Blut über mehr als 6 Monate, und
- Ausschluss einer reaktiven Eosinophilie, und
- Ausschluss einer anderen hämatologischen Erkrankung mit Eosinophilie, und
- kein Anhalt für phänotypisch aberrante oder klonale T-Lymphozyten, und
- > 2% Blasten im peripheren Blut, oder
- > 5 und < 20% Blasten im Knochenmark, oder
- zytogenetische und/oder molekular-biologische klonale Aberrationen

Diese Kategorie ist hämatologisch zwar formal klar definiert, gleichzeitig aber eine Sammlung ätiologisch unterschiedlicher Erkrankungen. Für eventuell erforderliche therapeutische Entscheidungen sollte das Kriterium der Persistenz einer Eosinophilie > 1.500/µl über mehr als 6 Monate nicht angewendet werden. Bei Erfüllung aller anderen Kriterien einer CEL ist die frühzeitige Einleitung einer kausalen Therapie indiziert.

Das klinische Bild unterscheidet sich nicht vom Erscheinungsbild der MLN-Eo. Einige Patienten zeigen reziproke Translokationen mit Beteiligung von Chromosomenbanden, die auf andere, in der WHO-Klassifikation nicht berücksichtigte Tyrosinkinase-Fusionsgene hinweisen, z.B. 9q34-ABL1, 9p24-JAK2. Das rekurrent auftretende, Imatinib-sensible ETV6-ABL1-Fusionsgen als Folge einer t(9;12)(q34;p12) sowie das PCM1-JAK2-Fusionsgen (t(8;9)(q22;p24)) sind aus unbekannten Gründen in der WHO-Klassifikation nicht berücksichtigt worden. Besondere Erwähnung bedarf auch die t(5;12)(q31;p12), da ihr neben einem Imatinib-sensiblen ETV6-PDGFRB-Fusionsgen auch ein primär Imatinib-resistentes ETV6-ACSL6-Fusionsgen zugrundeliegen kann. Bei t(5;12)(q31;p12) sollte daher immer versucht werden, das zugrundeliegende Fusionsgen zu identifizieren.

Bei etwa 1-2% der Patienten mit MPN-Eo kann die JAK2 V617F Mutation nachgewiesen werden (11). Ob und inwieweit neu entdeckte Punktmutationen, z.B. TET2, EZH2 oder CBL bei MPN-Eo nachgewiesen werden können, ist Gegenstand aktueller wissenschaftlicher Untersuchungen.

HES

Das (idiopathische) hypereosinophile Syndrom (HES) ist definiert durch eine über mehr als 6 Monate anhaltende Eosinophilie ≥ 1.500/µl ohne erkennbare Grunderkrankung und Vorliegen eines Eosinophilie-assoziierten Organschadens, insbesondere von Herz, Lunge, Gastrointestinaltrakt, Haut und/oder Nervensystem. Klinische Symptome und Befunde werden im Wesentlichen durch das Muster der Organdysfunktion geprägt. Die Übergänge zu Erkrankungen mit reaktiver Eosinophilie einerseits, z.B. bei Befall der Lunge oder des Darms, und MPN-Eo andererseits, z.B. bei diskreter Splenomegalie oder kardialer Beteiligung, sind fließend, so dass häufig keine eindeutige Diagnose möglich ist.

Andere hämatologische Neoplasien mit Eosinophilie

Eine Vielzahl anderer myeloischer Neoplasien kann mit einer primären Eosinophilie auftreten:

- Chronische Myeloische Leukämie (CML), Ph+, BCR-ABL
- Chronische Myeloische Leukämie (CML), atypisch, Ph-, BCR-ABL-
- Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (ET, PV, PMF), JAK2 V617F+
- Akute Myeloische Leukämie M4Eo, inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
- Akute Myeloische Leukämie mit Eosinophile, nicht M4Eo
- Myelodysplastisches Syndrom mit Eosinophilie (MDS-Eo)
- Chronische myelomonozytäre Leukämie mit Eosinophilie (CMML-Eo)
- unklassifiziertes MDS, MPN oder MDS/MPN mit Eosinophilie

Hypereosinophilie ohne Organinfiltration

Bei einer nicht zu unterschätzenden Zahl an Patienten kann weder eine reaktive Eosinophilie noch ein HES oder eine MPN-Eo sicher nachgewiesen werden. Da definitionsgemäß eine Organinfiltration fehlt, ist eine abwartende Haltung mit engmaschigen Kontrollen vertretbar. Steroide und/oder zytoreduktive Therapie sind bei fehlender Organinfiltration langfristig zu nebenwirkungsreich. Da es potentiell zu einer Progression der Erkrankung kommen kann, wurde der Begriff der Hypereosinophilie unklarer Signifikanz (HE-US) eingeführt.

Systemische Mastozytose

Die SM und ihre Subtypen werden nach stringent definierten Kriterien klassifiziert (Tab. 2): ISM (keine Organopathie), SSM (wie ISM, aber Erfüllung von mindestens 2 von 3 B-findings), ASM (mit Organopathie, mindestens ein C-finding) und MCL (> 20% Mastzellen in der Knochenmarkzytologie). Die MCL entsteht in der Regel als de-novo-Leukämie. Ein weiterer Subtyp ist die SM-AHMND. Dabei wird neben der typischen Mastzellinfiltration im Knochenmark eine weitere hämatologische Neoplasie diagnostiziert. Etwa zwei Drittel der Patienten mit ASM weisen im peripheren Blut eine signifikante Monozytose > 1.000/µl (SM-CMML) oder eine signifikante Eosinophilie (SM-Eo, SM-HES/CEL) auf.

Therapie

MPN-Eo

Bei eindeutiger Diagnose einer MPN-Eo sollten die Grenzwerte für die Eosinophilenzahl von > 1.500/µl und die 6-monatige Zeitdauer für notwendige Therapieentscheidungen nicht berücksichtigt werden. Bei PDGFR-Fusionsgenen ist Imatinib die Therapie der ersten Wahl. Die kompletten hämatologischen Remissionsraten liegen bei 95-99%, die kompletten molekularen Remissionsraten (negative nested RT-PCR) nach 12 Monaten Untersucherabhängig bei 85-95%. Die optimale Dosis ist nicht durch Studien validiert, üblicherweise werden 100 mg/Tag eingesetzt. Nach Erreichen einer dauerhaften kompletten molekularen Remission kann Imatinib 100 mg jeden zweiten Tag oder 1x/Woche zur Remissionserhaltung ausreichend sein. Patienten mit PDGFRB-Fusionsgen wurden zunächst mit 400 mg/Tag behandelt, jüngste Daten weisen allerdings darauf hin, dass 100 mg/Tag ausreichend sind.

Eine primäre Resistenz ist bislang nicht beschrieben worden. Bei einigen FIP1L1-PDGFRA-positiven Patienten mit sekundärer Imatinib-Resistenz konnten Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne von PDGFRA (T674I, D842V) nachgewiesen werden. Obwohl für beide Mutationen in vitro eine Sensitivität gegenüber TKI der 2. Generation berichtet wurde, waren die klinischen Ergebnisse enttäuschend. Die weitere Prognose ist schlecht, ohne allogene Stammzelltransplantation (ASCT) sind alle Patienten verstorben. Jüngste in-vitro-Ergebnisse mit Ponatinib erscheinen ermutigend, bislang ist aber noch kein Patient behandelt worden. Ponatinib und Ruxolitinib sind mittlerweile bei einzelnen Patienten mit FGFR1- (Ponatinib) und JAK2-Fusionsgenen (Ruxolitinib) erfolgreich eingesetzt worden (12, 13). Bei geeigneten Patienten mit MPN-Eo und primärer/sekundärer TKI-Resistenz sollte immer die Möglichkeit einer ASCT evaluiert werden. Alternativ stehen Interferon-α und Hydroxyurea zur Verfügung.

HES

Therapie der Wahl beim HES sind Kortikosteroide (initial empirisch 1 mg/kg oder 100 mg absolut), bei drohendem Organausfall unter Umständen höher. Die primären Ansprechraten liegen bei etwa 80%. Zur Vermeidung von sekundären Steroidnebenwirkungen ist eine Reduktion der Dosis auf < 10 mg/Tag anzustreben. Im klinischen Alltag ist das Ansprechen auf Steroide ein wichtiges differential-diagnostisches Kriterium. Eine rasche Remission von Manifestationen an Haut, Lunge, Herz und/oder Gastrointestinaltrakt macht das Vorliegen einer MPN-Eo unwahrscheinlich. Ein Ansprechen auf Imatinib kann ein Hinweis für das Vorliegen eines Imatinib-sensiblen Fusionsgens sein, z.B. FIP1L1-PDGFRA, wird aber in sehr seltenen Fällen auch bei HES-Patienten ohne bekannte genetische Aberration beobachtet.

Nach Dosisanpassung entsprechend Wirksamkeit und (potentiellen) Nebenwirkungen sind frühzeitig steroid-sparende Medikamente einzusetzen. Ohne evidenzbasierte Grundlage aus klinischen Studien zu Wirksamkeit und Verträglichkeit werden in der Literatur Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid, Cyclopsporin A, Mycophenolat und andere Immunsuppressiva erwähnt. Wir haben gute Erfahrungen mit Azathioprin und Methotrexat gemacht, in einigen Fällen mit anhaltender und (vital) bedrohlicher Organsymptomatik auch mit Cyclophosphamid i.v. Die Dosierung ist entsprechend den Leitlinien zur Therapie der mikroskopischen Polyangiitis (früher Churg-Strauss-Syndrom), da aus klinischer Sicht das fortgeschrittene HES von der mikroskopischen Polyangiitis häufig sowieso nicht sicher abgegrenzt werden kann. Patienten können unter Umständen auch mit einer Kombination Steroide/Hydroxyurea oder Steroide/Interferon-α behandelt werden, eine generelle Empfehlung für diese Kombinationen kann allerdings nicht gegeben werden.

Systemische Mastozytose

Die Seltenheit der Erkrankung und der Mangel an klinischen Studien sind die Ursachen dafür, dass viele der wirksamen Medikamente zur Therapie der SM nicht zugelassen sind. Es gilt zunächst zu bedenken, dass die ISM mit keiner Einschränkung der Lebenserwartung assoziiert ist (4). Im Gegensatz dazu liegt die mediane Überlebenszeit der ASM, SM-AHNMD und Mastzellleukämie bei etwa 3, 2 bzw. < 0,5 Jahren (4, 14). Innerhalb einer Subentität unterscheiden sich die individuellen klinischen Verläufe mitunter erheblich.

Nahrungsmittelunverträglichkeiten und multiple osteoporotische Sinterungsfrakturen sind bei ISM-Patienten die häufigsten, mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität assoziierten klinischen Symptome. Patienten mit fortgeschrittener SM können andererseits eine durchaus über mehrere Jahre stabile oder nur gering progrediente Erkrankung aufweisen. Neben der initialen Beurteilung relevanter Parameter, z.B. klinische Symptome, Ausmaß der KM-Infiltration, Zytopenie, Organdysfunktion und Serumtryptase, ist die Dynamik der Veränderungen von grundlegender Bedeutung für Zeitpunkt und Ausmaß der therapeutischen Maßnahmen.

Gegen die Hautläsionen gibt es unserer Erfahrung nach keine therapeutischen Maßnahmen, die wirklich dauerhaft effektiv sind. Bei gastrointestinalen Symptomen unterscheiden sich die therapeutischen Maßnahmen trotz der verschiedenen und in vielen Fällen überlappenden Ursachen (Histaminintoleranz, unspezifische Nahrungsmittel- und Medikamentenunverträglichkeit, Mastzellmediatorsyndrom mit und ohne histologisch gesicherte Mastzellinfiltration der Darmschleimhaut u.a.m.) nicht wesentlich. An erster Stelle steht die Primär- und Sekundärprophylaxe durch Meiden suspekter Nahrungsmittel und/oder Medikamente. Zur Prophylaxe von Mediatorausschüttung, Nahrungsmittelunverträglichkeit und Malabsorption mit und ohne assoziierte Diarrhö kommen medikamentös primär H1-/H2-Blocker sowie Cromoglicinsäure zum Einsatz. Unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken sollte die jeweils empfohlene Tageshöchstdosis maximal ausgenutzt werden. Evtl. Versuch mit Budenosid, in therapierefraktären Fällen auch systemische Steroide. Klinisch im Vordergrund stehende Probleme der symptomatischen Leberinfiltration sind die portale Hypertonie mit Ösophagusvarizen und Gastropathie, Aszites und Splenomegalie. Neben der Indikation zur zytoreduktiven Therapie bei Vorliegen eines oder mehrerer C-findings unterscheiden sich die therapeutischen Maßnahmen nicht von der Standardtherapie (z.B. Aldosteronant-agonisten, Aszitespunktion etc.) bei symptomatischer Leberzirrhose anderer Ätiologie. Nach unserer Erfahrung spricht Aszites in palliativer Intention gut auf systemische Steroide an. Bei fortgeschrittener SM ohne signifikante Zytopenie kann ein Therapieversuch mit Interferon-α in Kombination mit Steroiden gemacht werden, ansonsten Cladribin.

Hinsichtlich der ossären Beteiligung gibt es bei den verschiedenen Subtypen erhebliche qualitative und quantitative Unterschiede. Es sollte strikt zwischen Osteoporose mit und ohne assoziierte Sinterungsfrakturen und Osteolysen mit und ohne pathologische Frakturen unterschieden werden. Osteopenie, Osteoporose und osteoporotische Sinterungsfrakturen finden sich sehr viel häufiger bei der ISM bzw. auch in kompletter Abwesenheit von hämatologischen oder gastroenterologischen C-findings. Echte Osteolysen sind relativ selten und finden sich überwiegend nur bei fortgeschrittener Erkrankung, in der Regel sind dann auch andere C-findings präsent. Die therapeutischen Entscheidungen bei Osteopenie und Osteoporose unterscheiden sich nicht von den Maßnahmen bei Vorliegen dieser Symptome ohne SM. Im Vordergrund stehen Vitamin-D-Präparate, gegebenenfalls in Kombination mit Calcium, sowie Bisphosphonate unter Beachtung der entsprechenden Leitlinien. Viele Patienten benötigen eine adäquate Schmerztherapie. Die Indikation zur lokalen Radiatio, unter Umständen nach operativer Stabilisierung, ist zu prüfen.

Die potentiellen Ursachen für eine oder mehrere Zytopenie(n), in der Regel Anämie und/oder Thrombozytopenie, müssen hinsichtlich der Therapieentscheidungen gegeneinander abgewogen werden. Neben der Knochenmarkinfiltration können die mitunter erhebliche Knochenmarkfibrose/-sklerose, der Hypersplenismus und eine Reifungsstörung bei Vorliegen einer AHNMD zu den Zytopenien beitragen. In diesem Zusammenhang müssen auch die jüngst bei KIT D816V positiven SM-Patienten identifizierten molekularen Zusatzaberrationen gesehen werden, die sonst regelhaft bei MDS und MDS/MPN gefunden werden, so z.B. TET2, RUNX1 oder ASXL1 (15, 16). Andererseits sind die Monozyten in etwa 90% der Fälle ebenfalls KIT D816V positiv, so dass bei Monozytose trotz anderweitig offensichtlich eher niedriger Mastzelllast (geringe KM-Infiltration, niedrige Serumtryptase) eine erhebliche Krankheitslast im Sinne einer mehrere Zellreihen involvierenden Erkrankung einer hämatopoetischen Vorläuferzelle vorliegen kann. Dies erklärt mitunter auch die Tatsache, dass i) bei SM-AML die myeloischen Blasten KIT D816V negativ sein können und dass ii) die (A)SM-AHNMD eine schlechtere Prognose als die ASM zu haben scheint (4, 17).

Keine der gegenwärtig zur Verfügung stehenden zytoreduktiven Therapiemaßnahmen ist mit einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit oder des Langzeitüberlebens assoziiert. Der Einsatz der zytoreduktiven Therapie orientiert sich unter besonderer Berücksichtigung der individuellen Krankheitsdynamik überwiegend an einer therapierefraktären Symptomatik, einer symptomatischen Organomegalie und/oder oder an einer oder mehreren Zytopenie(n). Neben den gegenwärtig in klinischen Studien getesteten TKI (z.B. Midostaurin) stehen für eine erfolgversprechende zytoreduktive Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung Interferon-α und Cladribin zur Verfügung. Trotz Ansprechraten von bis zu 50% sind beide Medikamente nicht zugelassen (4). Eine ASCT ist bei Patienten mit fortgeschrittener und/oder therapie-resistenter SM mit und ohne vorausgehende intensive Chemotherapie unter Umständen die einzig verbleibende Therapieoption.

Schlusswort

Die Seltenheit von Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen und fehlende klinische Studien haben dazu geführt, dass es gegenwärtig keine evidenzbasierten Leitlinien zur adäquaten Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen gibt. Es ist zu hoffen, dass die Versorgungssituation der Patienten durch Etablierung von nationalen und internationalen Registern mit entsprechender Langzeitbeobachtung substantiell verbessert werden kann.


Prof. Dr. med. Andreas Reiter

III. Medizinische Klinik
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim

Tel.: 0621/3834 115
Fax: 0621/3834 201
E-Mail: andreas.reiter@umm.de


Abstract

G. Metzgeroth, J. Schwaab, A. Reiter, III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim

Abnormal cell proliferation, release of cellular contents and tissue infiltration by eosinophils and mast cells lead to organ dysfunction of bone marrow, skin, gastrointestinal tract, heart or lung which substantially contributes to morbidity and mortality in advanced disease. In case of significant and persistent eosinophilia, a reliable distinction between reactive eosinophilia (HER), eosinophilia-associated myeloproliferative neoplasm (MPN-Eo) and hypereosinophilic syndrome (HES) is of pivotal diagnostic and therapeutic significance. In case of organ dysfunction, a decision for immunosuppressive (HES, partially HER) or cytoreductive therapy (MPN-Eo) needs to be made. Specific subtypes of MPN-Eo show excellent response rates to targeted treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI), e.g. imatinib in patients with FIP1L1-PDGFRA fusion genes. Mast cells disorders are primarily classified as cutaneous or systemic mastocytosis (SM). The diagnostic distinction between the various SM-subtypes, which are mainly characterized by organ infiltration and organ dysfunction, is crucial for the initiation of treatment regimens beyond primary- and secondary prophylactic measures such as cytoreductive therapy, e.g. interferon or cladribine, and allogeneic stem cell transplantation. The strong correlation of SM with the KIT D816V mutation has led to the development and successful clinical application of TKI, e.g. midostaurin (PKC 412).

Keywords: Eosinophilia-associated MPN, HES, indolent SM, advanced SM


Literaturhinweise:
(1) Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic. Br J Haematol 2006; 133(5): 468-492.
(2) Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114(5): 937-951.
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