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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. Juli 2015

Rasante Entwicklungen in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie

Interview mit Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, München.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) zählt zur derzeit am häufigsten diagnostizierten leukämischen Erkrankung des Erwachsenen in den westlichen Industrieländern. In der Therapie zeichnete sich innerhalb kürzester Zeit eine rasante Entwicklung ab. Allein in den letzten Monaten wurden 2 neue Substanzen zugelassen, die selbst bei weit fortgeschrittener Erkrankung eine beeindruckende Wirksamkeit zeigen. Über neue Therapiestandards und Entwicklungen bei der CLL sprach JOURNAL ONKOLOGIE mit Prof. Clemens-Martin Wendtner von der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG).

Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, MünchenJournal Onkologie: FCR (Fludarabin, Chlorambucil, Rituximab) ist Standard in der Erstlinientherapie der CLL. Was hat sich an der Empfehlung seit dem ASH 2014 geändert?

Wendtner: Die Erstlinientherapie der CLL orientiert sich immer an der Fitness der Patienten. FCR bleibt auch nach dem Ergebnis der CLL10-Studie, die auf dem ASH vorgestellt wurde, in der Erstliniensituation die Therapie der ersten Wahl für den fitten Patienten - jetzt aber mit dem Zusatz: „für den jungen fitten Patienten“. Jung ist definiert bis zum 65. Lebensjahr. Neu nach der Interpretation der CLL10-Studie ist, dass ein fitter älterer Patient eher von Bendamustin/Rituximab (BR) profitieren würde, weil die Toxizität von BR im Vergleich zu FCR geringer ist bei vergleichbarer Effektivität von BR und FCR beim älteren Patienten. Das steht inzwischen auch in den Onkopedia-Leitlinien der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaft für Hämatologie. Damit besteht ein Konsensus über die Ländergrenzen hinweg.

 

Journal Onkologie: Wie lauten die Empfehlungen für die Erstlinientherapie von unfitten Patienten?

Wendtner: Für die Erstlinientherapie von unfitten Patienten stehen nach der Onkopedia-Leitlinie mehrere Optionen zur Verfügung. Zu nennen ist zunächst die Chlorambucil-basierte Therapie. Es gibt formal in der Leitlinie 3 Chlorambucil-basierte Therapieempfehlungen: Chlorambucil/Obinutuzumab (GA101), Chlorambucil/Rituximab und Chlorambucil/Ofatumumab. Chlorambucil-Rituximab ist eindeutig weniger effektiv als Chlorambucil/Obinutuzumab und wir würden die Kombination mit Obinutuzumab präferieren. Basis für die Empfehlung von Chlorambucil/Ofatumumab ist die COMPLEMENT1-Studie. In Deutschland ist diese Kombination jedoch weniger etabliert. Dann gibt es noch 2 weitere Optionen für die älteren unfitten Patienten. Sehr häufig wird auch Bendamustin/Rituximab dosisreduziert verwendet. Ein älterer Patient würde in der Erstlinie Bendamustin in einer Dosierung von 70 mg/m2 statt 90 mg/m2 erhalten. Die fünfte Option ist Bendamustin/Ofatumumab. Diese wird aber in der Praxis weniger eingesetzt. Die am häufigsten eingesetzten Erstlinientherapien beim unfitten Patienten sind Bendamustin/Rituximab dosisreduziert und Chlorambucil/Obinutuzumab.

 

Journal Onkologie: Es gibt verschiedene Studien zu Kombinationstherapien. Ist ein direkter Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeiten möglich?

Wendtner: Von einem direkten Vergleich der Studiendaten rate ich ab, da dies immer sehr schwierig ist und irreführend sein kann. Festzuhalten ist, dass FCR bei fitten Patienten ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 5 Jahren erzielen kann. Das ist ein sehr gutes Ergebnis. Man kann sagen, dass man so lange Überlebenszeiten mit Chlorambucil-basierten Behandlungsschemata in der Regel nicht erreichen kann. Damit erreicht man kein PFS von 5 Jahren. Aber dann um Monate zu feilschen, ist irreführend.

 

Journal Onkologie: In der Rezidivtherapie der CLL gibt es eine Reihe neuer Substanzen. Wie sind diese zu bewerten?

Wendtner: Eine wichtige neue Option im Rezidiv ist der Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor Ibrutinib, welcher unabhängig von der Fitness des Patienten eingesetzt werden kann - also auch bei den weniger fitten Patienten, was ein sehr interessanter Aspekt ist. Die Nebenwirkungen von Ibrutinib sind relativ überschaubar. Ein zweiter wichtiger Aspekt ist die Wirksamkeit von Ibrutinib auch bei refraktärer Krankheit, wenn das Rezidiv relativ schnell nach der ersten oder zweiten Therapielinie auftritt. Auch dann besteht noch eine realistische Chance, eine Remission mit Ibrutinib zu erzielen. Das gilt nicht nur für Ibrutinib, sondern auch für den PI3K-Inhibitor Idelalisib, welcher eine weitere wichtige und neue Therapieoption im Rezidiv und bei refraktärer Erkrankung ist.

 

Journal Onkologie: In welchen Situationen wird man Ibrutinib oder Idelalisib den Vorzug geben?

Wendtner: Für beide gibt es Vor- und Nachteile. Ibrutinib hat den Vorteil, dass es als Einzelsubstanz, d.h. als Monotherapie, eingesetzt werden kann. Der Patient bekommt pro Tag 3 Tabletten. Idelalisib ist in Kombination mit Rituximab zugelassen, und muss mit Rituximab über 6 Monate zusammen eingesetzt werden. In der Effektivität beider Substanzen gibt es keine großen Unterschiede, das PFS ist praktisch gleich. Den Ausschlag in der Therapieentscheidung gibt eher das Nebenwirkungsprofil. Jede Substanz hat spezifische Nebenwirkungen. Mit Ibrutinib können Blutungsereignisse auftreten und Vorhofflimmern kann verstärkt werden. Idelalisib kann Immunphänomene induzieren, z.B. eine nicht entzündliche Pneumonitis oder eine Autoimmunkolitis. Einem Patienten mit Morbus Crohn oder anderen Autoimmunkrankheiten wird man also eher Ibrutinib verschreiben und einem Patienten mit Vorhofflimmern oder der eine Therapie mit Antikoagulanzien erhält, eher Idelalisib.

 

Journal Onkologie: Nun werden auch Kombinationsstudien mit Ibrutinib und Anti-CD20-Antikörpern durchgeführt.

Wendtner: Es ist zu vermuten, dass Anti-CD20-Antikörper die Effektivität von Ibrutinib steigern werden. Dies wird im Rahmen von Studien untersucht. Die deutsche CLL-Studiengruppe unternimmt auch Anstrengungen, diese Analysen durchzuführen. Es gibt Protokolle wie z.B. BIG (Bendamustin, Ibrutinib, GA101) und BCG (Bendamustin, CAL101=Idelalisib, GA101), in denen diese Kombinationen untersucht werden. Durch die Zugabe von Anti-CD20-Antikörpern kann auch die initiale Lymphozytose unter Ibrutinib-Therapie reduziert werden. Ibrutinib beeinflusst das Mikromileu in Lymphknoten und Knochenmark dahingehend, dass Lymphozyten aus der Mikronische befreit und in die periphere Blutbahn ausgeschüttet werden. Dies wird als Anstieg der Lymphozyten im Blut detektiert. Dieser Anstieg darf nicht mit einer Krankheitsprogression verwechselt werden. Nach dem initialen Anstieg sinken die CLL-Zellen kontinuierlich ab. Die initiale Lymphozytose wird mit Idelalisib nicht beobachtet, da Idelalisib immer zusammen mit Rituximab gegeben wird. Die Ansprechraten bei einer Monotherapie mit Idelalisib liegen bei ca. 60% und können durch die Kombination mit Rituximab auf 82% gesteigert werden. Wir wissen natürlich noch nicht, ob im längeren Follow-up die Hinzunahme eines Anti-CD20-Antikörpers wirklich einen Benefit für die Patienten bedeutet.

 

Journal Onkologie: Welche interessanten neuen Entwicklungen gibt es noch?

Wendtner: Eine interessante Entwicklung, die auch wir als CLL-Studiengruppe mit begleiten, ist der BCL2-Inhibitor ABT109 oder Venetoclax, wie es jetzt genannt wird. Es handelt sich um ein BH3-Mimetikum, das die mitochondriale Apoptose in Gang setzt, die CLL-Zelle stirbt ab. ABT199 als Einzelsubstanz ist sehr effektiv. Der Anteil an klinisch kompletten Remissionen liegt bei 20%. Das ist mehr als mit Ibrutinib oder Idelalisib erzielt wird. Vereinzelt wurde auch beschrieben, dass minimale Resterkrankungs-freie Ergebnisse erzielt werden können. Wir wissen aber noch nicht, was dies für das Überleben des einzelnen Patienten bedeutet. Es gibt Studien, in denen ABT109 mit Ibrutinib kombiniert wird.

Es gibt mittlerweile auch 2. Generations-BTK- und -PI3K-Inhibitoren - z.B. PI3K-Inhibitoren, die weniger Kolitis induzieren und nicht nur PI3K-delta, sondern noch andere Isoformen des Enzyms (PI3K-gamma und -alpha) inhibieren. Die BTK-Inhibitoren der 2. Generation besitzen ebenfalls andere Bindungseigenschaften. In Entwicklung befinden sich auch CARs (chimeric antigen receptors) zur Therapie der CLL. Und schließlich sind PD-1 und PD-1-Ligand ebenfalls ein Target bei der CLL.

 

Journal Onkologie: Was kann man bei der CLL von PD-1-Inhibitoren erwarten?

Wendtner: Es gibt dazu inzwischen eine Studie [1], die in Leukemia Lymphoma Anfang des Jahres publiziert wurde. Sie zeigt, dass auf CLL-Zellen PD-1 vermehrt exprimiert wird und zwar in Abhängigkeit vom Erkrankungsstadium - je höher dieses ist, um so mehr PD-1 wird exprimiert. Eine Studie ist bereits geplant, in der Ibrutinib mit einem PD-1-Inhibitor kombiniert wird [2].

 

Journal Onkologie: Auf welche Studien der deutschen CLL-Studiengruppe darf man in nächster Zeit gespannt sein?

Wendtner: Zu nennen sind hier die CLL14-Studie (elderly first line). Es handelt sich um eine 2-armige Studie mit Chlorambucil plus GA101 als Standard und ABT109 plus GA101 im exerimentellen Arm. Die Studie testet in der 1. Phase nur den experimentellen Ansatz. Die Hauptstudie wird im Mai/Juni geöffnet werden. Es gibt klar definierte Zentren.

Die CLL-R3-Studie testet GA101 testet derzeit den Einsatz von GA101 in Kombination mit Bendamustin oder in Kombination mit Fludarabin plus Cyclophosphamid. Das Besondere an dieser Studie ist, dass auch GA101 als Erhaltung getestet wird.

Dann gibt es noch unsere „kleinen Schnellboote“, d.h. kleine Phase II-Studien, die die Kombination aus Bendamustin, einem anti-CD20 Antikörper (GA101 oder Ofatumumab) und einem der neuen Inhibitoren (Ibrutinib, Idelalisib, ABT199) testen (BIG-, BAG-, BCG-, BIO-Studie).


Vielen Dank für das Gespräch!

Literatur:

(1) Grzywnowicz M et al. Leuk Lymphoma. 2015 Mar 14:1-6. [Epub ahead of print].
(2) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329847.

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