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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Juni 2014

Elektrochemotherapie bei Hautmetastasen

C. Kunte, Abteilung für Dermatochirurgie und Dermatologie, Artemed Fachklinik München GmbH & Co. KG.

Für primäre kutane Tumore und viszerale Malignome gibt es in der Regel standardisierte Therapieprotokolle, sei es operativ mit vorgeschaltet adjuvanter Chemotherapie oder Radiatio. Insbesondere bei malignen Melanomen, aber auch bei Mammakarzinomen treten Progressionen häufig durch lokale Rezidive oder kutane Metastasierungen auf. Die dann bei kleinen Befunden eingesetzten operativen Entfernungen der kutanen und subkutanen Metastasen, bei ausgedehnteren Befunden durchgeführten Bestrahlungen und systemischen Chemotherapien und der bei Befall der unteren Extremität eingesetzten hyperthermen Extremitätenperfusion führen oftmals zu Remissionen. Gelegentlich kommt es jedoch zu einer weiteren Ausdehnung der Metastasierung, die dann nicht mehr oder kaum zu beherrschen ist. Für diese Situation steht seit einigen Jahren ein neues Therapieverfahren, die Elektroporation, kombiniert mit Chemotherapie (Elektrochemotherapie) zur Verfügung (1-3).

Therapieverlauf

Bei diesem Therapieverfahren wird zunächst ein Chemotherapeutikum (Bleomycin oder Cisplatin) lokal intratumoral oder bei größerer Ausdehnung systemisch intravenös (Bleomycin) appliziert (4). Die für Bleomycin systemisch verwendete Dosis beträgt 15 mg/m2 Körperoberfläche als Kurzinfusion. Nach Abwarten der systemischen Verteilung des Bleomycins erfolgt nach 8 Minuten die Durchführung der Elektroporation. Hierbei werden verschiedene Elektroden (Plattenelektroden, linear angeordnete Nadelelektroden, hexagonal angeordnete Elektroden) verwendet. Wir bevorzugen die hexagonal angeordneten Elektroden, die eine etwas höhere Pulsamplitude ausliefern und durch ihre Anordnung einfacher, ohne Verbiegen, in die Tumorknoten eingebracht werden können. Die Elektroden sind in einem Abstand von 8 mm angeordnet. Nach Einbringen der Nadeln in die Tumorknoten werden elektrische Impulse durch den Cliniporator™ ausgeliefert. Dies führt zu einer Elektroporation an der Tumorzellwand.

Abb. 1: a) Cliniporator™ b) Plattenelektrode c) Lineare Elektrode d) Hexagonale Elektrode (©IGEA).
 

Das - die Tumorzellen umgebende - Chemotherapeutikum kann ungehindert in die Tumorzellen eindringen. Nach Beendigung des Strompulses (Frequenz 5000 Hz bei einer Pulslänge von 100 µSek) schließen sich die Poren an den Zellwänden wieder und das Chemotherapeutikum ist in den Zellen eingeschlossen (Abb. 1) (2). Hierbei erreichen die Chemotherapie-Konzentrationen für Bleoymcin eine bis zu 10.000fach, für Cisplatin bis zu 80fach höhere intrazelluläre Konzentration als ohne Elektroporation. Das optimale Zeitfenster zur Behandlung beträgt 20 Minuten. In dieser Zeit können bis zu 200 Salven abgegeben werden. Elektroden sind bis zu einer maximalen Länge von 3 cm zu erhalten.

Wirkmechanismus der Elektrochemotherapie


Die Elektrochemotherapie ist eine effektive Therapieoption für kutane und subkutane Tumorknoten verschiedenster Malignome (5). Das Prinzip der Methode ist die Erzeugung elektrischer Felder. Hierdurch werden die Tumoren elektrischen Strömen ausgesetzt. Infolge dessen kommt es vorübergehend zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Plasmamembran der Zellen sowohl der Tumoren also auch des gesunden Gewebes. Dadurch können Moleküle die Plasmamembran penetrieren, die sonst nur erschwert oder nicht in die Zelle gelangen können (Abb. 2). Als ideal haben sich hierbei die Chemotherapeutika Bleomycin und Cisplatin erwiesen (4, 5).

Abb. 2:  Wirkmechanismus (©IGEA).
 

Bleomycin zeigte in früheren Studien eine niedrigere Toxizität und eine geringfügig höhere Ansprechrate als Cisplatin.

Das Therapieverfahren wurde an verschiedenen Tiertumortypen im Labor erprobt und hat Eingang auch in der tiermedizinischen Onkologie bei Katzen, Hunden und Pferden gefunden.

Der erste unmittelbar sichtbare Effekt im Zuge der Elektrochemotherapie ist die Störung der Gefäßversorgung der Tumore, was zu einer zusätzlichen Verlängerung des Verbleibs des Chemotherapeutikums im Tumorgewebe führt. Dies zeigt sich oftmals schon während oder kurz nach der Behandlung durch eine Lividverfärbung des behandelten Gewebes, insbesondere des Tumorgewebes. Zusätzlich ist die Versorgung der Tumorzellen mit Nährstoffen und Sauerstoff reduziert. Infolge dessen kommt es zu einer Akkumulation toxischer Metabolite in den Zellen.

Der weitere Effekt, die Apoptose der Tumorzellen, kommt durch die hoch konzentrierte Wirkung der Chemotherapeutika bei der nächsten Zellteilung zustande. Bleomycin führt dabei zum Auftreten von Doppelstrangbrüchen in der DNA, was eine Weiterteilung der Zellen verhindert.

Ein weiterer diskutierter Therapieeffekt könnte die Freisetzung von Tumor-antigenen nach Apoptose sein. Dieser Mechanismus scheint jedoch eine untergeordnete Rolle zu spielen, da nur die direkt behandelten Tumorknoten auf die Behandlung ansprechen und keine oder kaum die entfernt liegenden (6). Ein maximaler Therapieeffekt ist oftmals erst nach etwa 6-8 Wochen zu erwarten, so dass die Behandlungen nach 4-6 Wochen evaluiert und weitere Therapien nach 6-8 Wochen geplant werden sollten. Der Therapieeffekt durch die Elektrochemotherapie ist vermutlich die Folge aller oben beschriebenen Mechanismen.

Vorteil der Therapie ist, dass sie, nur limitiert durch die kumulative Bleomycindosis, beliebig oft wiederholt werden kann.

Elektrochemotherapie bei Metastasen des malignen Melanoms

Mittlerweile gibt es mehrere klinische Studien zur Effektivität der Elektrochemotherapie bei kutanen und subkutanen Metastasen maligner Melanome (Tab. 1, Abb. 3).
 

Tab. 1: Behandlung von Hautmetastasen beim Malignen Melanom mit ECT.
 

So haben Quaglino et al. in einer Publikation von 2008 bei 14 Patienten 233 kutane Metastasen maligner Melanome mittels Elektrochemotherapie (Bleomycin intravenös) behandelt. 93% der Patienten (13/14) haben auf die Behandlung angesprochen. Bei 7 Patienten (50%) kam es zu einer kompletten Remission der Tumorknoten. Weitere 7 Patienten unterzogen sich einer zweiten, 3 Patienten einer dritten elektrochemotherapeutischen Behandlung, um neu aufgetretene und verbliebene Läsionen zu behandeln. Ein Ansprechen zeigte sich bei allen behandelten Tumoren. In der Studie zeigte sich kein Unterschied in der Ansprechrate von kutanen und subkutanen Metastasen, allerdings wiesen Knoten mit über 1 cm² Größe eine geringere Ansprechrate auf als kleinere Knoten. Durch die repetitiven Elektrochemotherapiesitzungen stieg die Komplettremissionsrate auf 72% (21/29 Läsionen). Eine lokale Tumorkontrolle war bei 74,5% der behandelten Fälle über zwei Jahre möglich (8).
 

Abb. 3:  55-jähriger Patient mit kutanen und subkutanen Metastasen eines malignen Melanoms, a) vor Therapie, b) 6 Wochen nach der 2. Behandlung - nur noch Metastasenreste sichtbar.
 

Kis und Kollegen haben 2011 in Dermatologic Surgery ihre Erfahrungen an 9 Patienten mit 158 kutanen und subkutanen Metastasen beschrieben und mit größeren Patientenzahlen aus der Literatur verglichen (12). In ihrer Studie wurde die Elektrochemotherapie in Vollnarkose mit intravenöser Bleomycin-applikation durchgeführt. Die durchschnittliche Nachbeobachtung betrug 195 Tage. Eine komplette Remission war bei 23% und ein Ansprechen bei 62% der behandelten Tumore beobachtet worden. Bei 30% der Tumore war keine Veränderung zu sehen, wo hingegen 8% progredient waren (12).

In der Betrachtung der Literatur wurden insgesamt 134 Patienten mit 1.351 Metastasen zusammengefasst. Durchschnittlich wurden 25 Metastasen pro Patient beschrieben. Ansprechraten zeigten sich in diesem großen Patientengut bei 87,6% der Patienten, Komplettremissionsraten von 61,3%. Die Autoren folgern, dass die persönlich erhobenen und auch die in den Vorjahren publizierten Daten eine hohe Evidenz für einen klinisch palliativen Effekt der Elektrochemotherapie bei kutanen Metastasen maligner Melanome zeigen (12).

Campana und Kollegen haben im British Journal of Surgery 2012 einen Artikel zur Therapie disseminierter oberflächlicher Metastasen maligner Melanome mittels ECT veröffentlicht (7). 85 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Bereits einen Monat nach der ersten ECT-Behandlung zeigten 80 Patienten (94%) ein Ansprechen auf die Therapie. 39 Patienten wiesen nur ein partielles Ansprechen auf. Diese erhielten eine Zweitbehandlung, bei 19 Patienten war dann eine vollständige Abheilung erreicht. Von den 41 Patienten (48%), die auf die erste ECT-Behandlung komplett angesprochen hatten, erhielten 19 Patienten einen zweiten Behandlungszyklus aufgrund neu aufgetretener Läsionen nach durchschnittlich 6 Monaten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten wiesen 6 Patienten ein Lokalrezidiv auf, bei einer zweijährigen lokalen Tumorkontrolle von 87%. In einer multivariaten Analyse waren die Tumorgröße und die Zahl der Tumorläsionen signifikante prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Therapie. Eine steigende Zahl von Elektrodenapplikationen und ECT-Zyklen waren prädiktive Faktoren für eine lokale Tumorkontrolle.

Die Autoren folgern, dass die besten Ansprechraten einer ECT-Therapie bei Patienten zu erwarten sind, die wenige und kleine Metastasen, insbesondere an der unteren Extremität aufweisen und die mit vielen Elektrodenapplikationen und mehreren ECT-Zyklen behandelt werden.

Nicht zu unterschätzen sind auch die psychologischen Effekte des Therapieansprechens der Elektrochemotherapie bei Patienten mit multiplen kutanen und subkutanen Metastasen.

Die Patienten sehen zum einen eine Besserung des Tumorleidens, zum anderen müssen sie auch nicht ständig ihre "Hauttumore" ansehen.

Elektrochemotherapie bei Mammakarzinom-Metastasen der Haut

Etwa 2% aller Hauttumoren und etwa 10% aller viszeralen Malignome setzen kutane und subkutane Metastasen. Bei Männern steht hierbei an erster Stelle das Bronchalkarzinom, bei Frauen das Mammakarzinom (13).

Die Inzidenz des Mammakarzinoms beträgt 104 pro 100.000 Frauen pro Jahr. Dies entspricht einer Gesamtzahl von etwa 60.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Häufigkeit von Lokalrezidiven bzw. Hautmetastasen bei Mammakarzinomen wird mit etwa 5-10% angegeben. Somit sind etwa 3.000-6.000 Frauen jährlich neu von kutanen Metastasen bzw. Rezidiven von Mammakarzinomen betroffen (AWMF Leitlinien Mammakarzinom).

In der Literatur gibt es zahlreiche Publikationen, die das Ansprechen der Elektrochemotherapie an bis zu 63 Patientinnen untersucht haben. Hierbei werden Ansprechraten zwischen 72% und 95% angegeben. Auch die Pro-zentzahl der Komplettremission entspricht etwa der der Therapie von Melanommetastasen von 50% bis 60% (Tab. 2) (14, 15).
 

Tab. 2:  Klinische Studien beim Mammakarzinom.
 

In einer Phase-II-Studie von Matthiessen et al. zur Elektrochemotherapie bei ausgedehnten kutanen Rezidiven von Mammakarzinomen zeigte sich bei 8 von 11 Patienten eine deutliche Besserung (73%) mit Ansprechraten von bis zu 90%. Lediglich 3 von 11 Patienten (27%) mit ausgedehnten Tumorrezidiven zeigten kein Ansprechen, sondern eine weitere Progression des Tumorleidens (19).

Auch beim Mammakarzinom scheint es sich wie bei kutanen Metastasen des malignen Melanoms zu verhalten. Kleinere Tumoren weisen eine bessere Ansprechrate auf, als sehr ausgedehnte Befunde. Auch scheinen eher weiche, stark vaskularisierte Tumoren eine bessere Ansprechrate zu zeigen als fibrotische Tumoren (Abb. 4 und 5).
 

Abb. 4: 58-jährige Patientin mit Mammakarzinom a) vor Elektrochemotherapie - massiv blutende Tumore an der Thoraxwand, b) 8 Wochen nach 1. Elektrochemotherapie: Tumore abgeflacht, Nachlassen der Blutung, Besserung des Fötors. Seitlich neue kutane Metastasen.

 

Abb. 5:  67-jährige Patientin mit ca. 50 kutan-subkutanen Metastasen eines Mammakarzinoms disseminiert entlang der Narbe bei Z.n. ausgedehnter Exzision von kutanen Metastasen. a) vor Elektrochemotherapie, umzeichnet sind Markerläsionen. b) 4 Monate nach 2. ECT-Behandlung. Komplettremission.
 

Elektrochemotherapie bei Kopf-Hals-Tumoren

Eine Behandlung epithelialer Tumoren (insbesondere Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) nicht nur im Kopf-Hals-Bereich ist mittels Elektrochemotherapie möglich. Auch hierzu wurden bereits einige Studien durchgeführt, die Ansprechraten auf die Behandlung zwischen 56% und 97% zeigen (21, 22).

Eine andere Indikation könnte der Einsatz im Sinne einer neoadjuvanten Therapie darstellen. Hierbei wurde bei ausgedehnten, ggf. inoperablen Tumoren eine Tumorreduktion mittels Elektrochemotherapie durchgeführt, bis eine Situation der Operabilität hergestellt wird. Im Anschluss könnte dann eine operative schnittrandkontrollierte Exzision des Tumors erfolgen.

Eine weitere Möglichkeit des Einsatzes der Elektrochemotherapie stellt das Gorlin-Goltz-Syndrom bei Patienten mit multiplen größeren Basalzellkarzinomen z.B. im Gesichtsbereich dar, bei denen eine operative Versorgung nur extrem aufwändig oder kaum möglich ist. Die Autoren einer 2012 erschienenen Publikation haben drei Patienten mit entsprechenden Befunden beschrieben, die ein Ansprechen von 99% (98 von 99) der Läsionen mit einer Komplettremission bei 87% (86 von 99) der Läsionen auswiesen. Zwei der behandelten Tumoren wurden nicht nur klinisch sondern auch histologisch bezüglich des Therapieansprechens evaluiert. Hierbei zeigten sich beide Tumore nach Behandlung vollständig regredient (23).

Elektrochemotherapie bei weiteren Indikationen


Mittlerweile gibt es zahlreiche Publikationen zum Einsatz der ECT bei verschiedenen Indikationen. So wurde ein gutes Ansprechen von kutanen B- und T-Zell-Lymphomen, insbesondere im Tumorstadium, beschrieben. Auch hier ist ein künftiger möglicher Einsatz zu überdenken, insbesondere dann, wenn eine lokale Bestrahlungstherapie bereits durchgeführt wurde oder vorerst nicht eingesetzt werden soll (24).

Curatolo et al. haben nicht operable Kaposi-Sarkome bei 23 Patienten mittels Elektrochemotherapie behandelt. Bei 14 von 23 Patienten (60,9%) zeigte sich nach einer Behandlung ein komplettes Ansprechen auf die Therapie, ein Ansprechen war bei allen Patienten zu registrieren. Bei einigen Patienten waren weitere Behandlungen erforderlich, so dass insgesamt 15 von 23 Patienten (65%) eine komplette Remission aufwiesen. Nach einer Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 1,5 Jahren persistierte bei 16 Patienten das vollständige Ansprechen, bei 4 Patienten nach wiederholten Therapien. Eine nachhaltige Tumorkontrolle konnte immerhin bei 20 von 23 Patienten erzielt werden. Somit stellt die Behandlung mit Elektrochemotherapie für die Behandlung des Kaposi-Sarkoms in inoperabler Situation, bzw. wenn eine Bestrahlung nicht möglich ist, eine hervorragende Therapieoption dar (25).

Weitere Arbeiten zum erfolgreichen Einsatz der ECT beim Kaposi Sarkom wurden veröffentlicht.

Latini et al. konnten zeigen, dass ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit einer Reduktion der Viruslast des HHV-8-Virus unter die Nachweisgrenze verbunden war. Damit kommen auch diese Autoren zum Schluss, dass eine Behandlung von Kaposi-Sarkom mittels Elektrochemotherapie eine hervorragende Therapieoption darstellt (26).

Perrone et al. haben den erfolgreichen Einsatz der ECT bei lokoregionären Rezidiven eines Vulvakarzinoms in einer palliativen Situation beschrieben (27).

Sainsbury und Mitarbeiter haben im Jahr 2010 einen erfolgreichen Einsatz der ECT bei rezidivierenden Ohrläppchenkeloiden beschrieben. Möglicherweise ist dies auch eine Ergänzung des therapeutischen Armamentariums bei dieser speziellen Indikation (28).

Da es sich bei der Elektrochemotherapie um ein tumorunspezifisches Therapieverfahren handelt, ist es denkbar, es bei sämtlichen kutanen Metastasen bzw. Tumoren unabhängig von der Tumorentität einzusetzen.

Weitere nicht dermatologische Indikationen sind zum Beispiel die Therapie von Knochenmetastasen, Lebermetastasen und primär nicht operablen Pankreaskarzinomen. Auch gibt es Berichte von einem eher experimentellen Einsatz in der Behandlung von Gehirntumoren/-metastasen.

Nebenwirkungen

Unmittelbar nach der elektrochemotherapeutischen Behandlung kommt es zu einer lividen Verfärbung des behandelten Areals mit anschließenden Erythemen und Ödemen.

Die Ödeme bilden sich innerhalb weniger Tage zurück, die Erytheme können in postinflammatorische Hyperpigmentierungen übergehen, welche Monate persistieren können. Als Folge der Apoptose der Tumorzellen kann es zu Erosionen, Nekrosen und Ulzerationen kommen mit der Folge einer narbigen Abheilung. Insbesondere periorifiziell kann durch den Narbenzug auch eine Verziehung, zum Beispiel der Mundwinkel und der Lider entstehen.

Während der Abgabe der Strompulse, kommt es zu Muskelkontraktionen und infolge derer zu muskelkaterartigen Muskelschmerzen.

Die bedeutendste Nebenwirkung des Bleomycins ist eine subakut oder chronisch verlaufende Lungenentzündung (interstitielle plasmazelluläre Pneumonie). Das Risiko dieser Komplikation ist umso größer, je höher die verabreichte kumulative Gesamtdosis der Verbindung (> 300-360 mg), je älter der Patient (> 40 Jahre), je höher die vorausgegangene Strahlenbelastung der Lunge, je fortgeschrittener das Tumorstadium und je geringer die konstitutive Nierenfunktion des Patienten (Kreatinin-Clearance von < 80 ml/min) ist, da Bleomycin zu einem erheblichen Anteil unverändert über die Nieren ausgeschieden wird. Hinsichtlich der kumulativen Gesamtdosis ist zu beachten, dass bei Dosen von > 450 mg Bleo-mycin mehr als 10% der behandelten Patienten eine pulmonale Toxizität entwickeln. Als kumulative "Grenzdosis" wurden 300 mg definiert (Bleomycindosis bei Elektrochemotherapie 15 mg pro m2 Körperoberfläche) (29).

Zudem besteht bei Beatmung mit hohen Sauerstoffkonzentrationen das Risiko einer akuten Lungenfibrose bei intravenöser Bleomycinapplikation. Diese Komplikation lässt sich während der Vollnarkose dadurch vermeiden, dass die Sauerstoffkonzentration der Beatmungsluft nahe der regulären Sauerstoffkonzentration der Raumluft (21%) gewählt wird.

Schlussfolgerung


Bei der Elektrochemotherapie handelt es sich um eine sichere und äußerst effektive Behandlungsalternative, bei Hautmetastasen bzw. ausgedehnten Rezidiven maligner Melanome und viszeraler Tumoren. Das Verfahren kann aber auch bei anderen kutanen Malignomen und dem Kaposisarkom eingesetzt werden. Die Elektrochemotherapie kann in einer palliativen Situation bei disseminierten kleinen Metastasen bzw. inoperablen Metastasen angewendet werden. Bei fehlendem Ansprechen auf Operation, Bestrahlung und Chemotherapie kann die Elektrochemotherapie noch eine Tumorregression bis hin zur Komplettremission erbringen. Auch wenn bereits eine Bestrahlung durchgeführt worden ist und keine weitere mehr erfolgen kann, kann die Elektrochemotherapie problemlos eingesetzt werden.

Im Vordergrund steht nicht eine Verlängerung des Überlebens bzw. Heilung des Tumorleidens, denn die Elektrochemotherapie ist ein Verfahren das aktuell lediglich zur lokalen Tumorkontrolle geeignet ist.

Die Lebensqualität der Patienten lässt sich sowohl im Hinblick auf Schmerzen, als auch im Sinne der Beeinträchtigung des Soziallebens durch nässende und fötide riechende Wunden sowie auch funktionelle Einschränkungen deutlich verbessern.



 

 

 

PD Dr. med. Christian Kunte
Chefarzt

Abteilung für Dermatochirurgie und Dermatologie,
Artemed Fachklinik München  GmbH & Co. KG
Mozartstraße 14a-16
80336 München

Tel.: 089/514 091 32
Fax: 089/514 091 71
E-Mail: christian.kunte@artemed.de



Abstract

C. Kunte, Abteilung für Dermatochirurgie und Dermatologie, Artemed Fachklinik München GmbH & Co. KG


The treatment of primary cutaneous or systemic tumors is usually standardized and treated by surgery, chemotherapy and/or radiation.
In melanoma and breast cancer tumor progression is often found as local relapse or skin metastases. If lesions are small they can be excised, if larger they may be treated with radiation or chemotherapy. If cutaneous melanoma metastases are located on the lower extremities, they may be treated with isolated hyperthermic limb perfusion. These therapies often lead to tumor regression. In some cases there is a massive spread of skin metastases that may not be controlled by those treatments. In these cases, or instead of the prior listed therapies, Electrochemotherapy may be used as another treatment option, which is available since a couple of years.

Keywords: melanoma and breast cancer tumor, Electrochemotherapy



Literaturhinweise:

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