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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. Juni 2015

Eisenüberladung im Fokus

Eisen ist essentiell für Sauerstofftransport, Zellatmung und viele andere physiologische Prozesse. Doch das Eisen ist ein zweischneidiges Schwert. Bei einer Eisenüberladung kann der Körper das überschüssige Eisen nicht aktiv ausscheiden und das führt zu Organschäden. Besonders betroffen sind polytransfundierte Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen oder einer Thalassämie. Eine Chelattherapie macht die Eiseneinlagerung rückgängig, verbessert die Organfunktion und kann das Leben der Patienten verlängern. Bei Patienten mit MDS konnte mit dem Eisenchelator Deferasirox auch die Hämatopoese verbessert und das Risiko einer AML-Transformation verringert werden (1).

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Störungen der Eisenhomöostase sind eine häufige Ursache vieler Erkrankungen. Die Ursache eines Eisenmangels kann genetischer Natur sein, weitaus häufiger sind jedoch Mangelernährung oder ein durch chronische Infektionen oder Krebs ausgelöster Eisenmangel. Auf der anderen Seite ist eine Eisenüberladung ein ebenso großes Problem wie Eisenmangel, erklärte Prof. Martina Muckenthaler, Heidelberg. Denn freies, nicht an Transferrin gebundenes Eisen kann leicht vom 2-wertigen in 3-wertiges Eisen übergehen. Durch den Einelektronenübergang wirkt Eisen wie ein „Superkatalysator“. In biologischen Systemen ist diese sog. Fenton-Reaktion die Hauptquelle der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS=reactive oxygen species) in der Zelle. Der oxidative Stress schließlich führt zu zellulären Schädigungen und letztlich zu Organschädigungen und Organdysfunktionen.

Unser Organismus hält den Eisenspiegel durch die Eisenaufnahme mit der Nahrung und die Eisenfreisetzung aus den Speichergeweben aufrecht. Die Regulation des Eisenstoffwechsels übernimmt Hepcidin, ein kleines Peptid mit nur 25 Aminosäuren, das aus der Leber ins Blut freigesetzt wird. Muggenthaler erklärte: „Wichtig für die Eisenhomöostase ist, dass es keinen aktiv regulierten Mechanismus gibt, einmal aufgenommenes Eisen wieder frei zu setzen.“

Eine Eisenüberladung kann angeboren oder erworben sein. Genetisch bedingt sind z.B. die Hereditäre Hämatochromatose oder die Thalassämie. Eisenüberladung ist auch eine häufige Begleiterscheinung bei chronischen Lebererkrankungen oder Diabetes.

Erworbene Ursachen in unseren Breitengraden sind insbesondere Myelodysplastische Syndrome (MDS), erläuterte Prof. Norbert Gattermann, Düsseldorf. Patienten mit MDS weisen eine ineffektive Erythropoese auf, und dadurch wird bei ihnen eine vermehrte intestinale Eisenresorption gestartet. Doch bei diesen Patienten ist eine noch viel wichtigere Ursache der Eisenüberladung die chronische Transfusionsbehandlung. Das zeigt ein einfaches Rechenbeispiel, sagte Gattermann: In einer Blutkonserve sind 200-250 mg Eisen ins Hämoglobin eingebaut. Die tägliche Eisenaufnahme aus der Nahrung liegt bei nur 1-2 mg. Es gibt Patienten, die 2x pro Monat eine Bluttransfusion erhalten müssen. Innerhalb von nur 2 Jahren bekommen sie somit ein Vielfaches des normalen Körpereisens durch Transfusionsbehandlungen zugeführt.

Die Eisenüberladung hat prognostische Bedeutung. Eine viel zitierte Arbeit aus Italien konnte zeigen, dass es oberhalb von 1.000 ng/ml Serumferritin zu einem ungünstigen Effekt auf das Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Eisenüberladung kommt (2). Eine multivariate Analyse hat gezeigt, dass die Eisenüberladung ein unabhängig prognostischer Wert ist - d.h. unabhängig von der Schwere der Krankheit oder der Häufigkeit der Transfusionen bleibt der Grad der Eisenüberladung als prognostischer Faktor bestehen. Gattermann betonte, dass die Toxizität von Eisenüberladung nicht nur von der Eiseneinlagerung in der Leber oder im Herzmuskel abhängig ist, vielmehr sei es auch wichtig zu berücksichtigen, wie lange ein Patient dem oxidativen Stress schon ausgesetzt ist.

Ein kritisches Organ ist bei älteren Patienten v.a. das Herz, denn häufig sind sie schon kardial vorbelastet. Darüber hinaus dürfen die Schäden am Knochenmark nicht vergessen werden. „Auch das Knochenmark ist ein Organ, das unter Eisenüberladung leiden kann“, betonte Gattermann. Bei MDS kann dies zu einer zusätzlichen Verschlechterung der Knochenmarkfunktion führen. Eine Chelattherapie entlastet das Knochenmark, wie sich in einer Studie von Angelucci et al. nachweisen ließ: Durch eine 12-monatige Behandlung mit Deferasirox sanken nicht nur die Serumferritin-Spiegel, parallel dazu ging auch die Transfusionsbedürftigkeit zurück (3).

Ziel der Eiseneliminationstherapie ist die Absenkung des Serumferritins unter 1.000 ng/ml. Ein Serumferritin von 1.000 ng/ml wird in der Regel nach 10-15 Eisenkonzentraten erreicht, berichtete Prof. Holger Cario, Ulm. Die Eiseneinlagerung in den Organen ist durch eine Chelattherapie gut rückläufig, versicherte Cario, und auch die Organfunktion bessere sich, wenn ein gewisser Grad an Schädigung noch nicht überschritten ist.

Für die Chelattherapie stehen 3 zugelassene Medikamente zur Verfügung: Deferoxamin, Deferipron und Deferasirox (Exjade®). Letzteres wurde 2006 zugelassen und ist 1x täglich oral verabreichbar. Die gastrointestinale Verträglichkeit von Deferasirox sowie die Patientenzufriedenheit können verbessert werden, wenn man die rigiden Empfehlungen zur Verabreichung etwas verlässt, sagte Cario. So erreicht man bei den Patienten eine deutliche Zunahme von Zufriedenheit, wenn sie den Eisenchelator zum Frühstück einnehmen dürfen. Dies ist keine generelle Empfehlung für alle Patienten, betonte Cario, doch Patienten mit Verträglichkeitsproblemen haben dadurch weniger Durchfall und Übelkeit. Bei Patienten mit einer Beta-Thalassämie konnte nachgewiesen werden, dass für sie die Aufteilung der täglichen Deferasiroxdosis in 2 Gaben ebenfalls besser verträglich ist und auch die Serumferritin-Spiegel effektiver senkt (4).

Eine erste Studie, die randomisiert eine intensivierte Chelattherapie mit Deferipron plus Deferoxamin mit den beiden oralen Substanzen Deferipron plus Deferasirox verglich, zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit beider Regime mit leichtem Vorteil von Deferipron plus Deferasirox bezüglich der kardialen Eisenüberladung (5). Dies ist ein „wichtiger neuer Weg“, sagte Cario abschließend.

(as)
Rountablediskussion „Hämatologie Heute 2015: „Eisenüberladung im Fokus - Effektive Chelation mit Exjade®, 23.04.2015, Ulm; Veranstalter: Novartis
Literatur:

(1) Lyons RM et al. ASH 2014; Abstr. 1350.
(2) Malcovati L et al. Haematologica 2006;91: 1588-90.
(3) Angelucci et al. Eur J Haematol 2014;92: 527-36.
(4) Gumruk F et al., ASH 2014; Abstr. 2675.
(5) Elalfy MS et al. Eur J Haematol 2015.

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