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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. September 2017 Seite 1/3

Einsatz der Immuntherapie bei Lymphomen und Therapiestandards bei ZNS-Lymphomen

J. P. Novotny, M. Witzens-Harig, Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg.

Mit der Entwicklung des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in den 90er Jahren und dem daraus resultierenden Überlebensanstieg bei Patienten mit B-Zell-Lymphom gehört die Immuntherapie zum festen Bestandteil moderner Therapieprotokolle von systemischen wie auch ZNS-Lymphomen. Der große Erfolg dieser Antikörper-basierten Immunchemotherapie führte darauffolgend zur Entwicklung weiterer, das Immunsystem modulierender, im Wirkmechanismus unterschiedlicher Substanzen und zuletzt auch zur biologischen Therapie mit modifizierten T-Zellen. Ziel dieses Artikels ist die übersichtliche Zusammenfassung einer Auswahl der zurzeit verfügbaren Antikörper, Inhibitoren, immunmodulierenden Substanzen und ein Überblick der T-Zell-Therapie zur Behandlung von Lymphomen sowohl im klinischen Kontext als auch im Hinblick auf Wirkmechanismen und unerwünschte Nebenwirkungen. Des weiteren werden im Anschluss aktuelle Therapiestandards bei ZNS-Lymphomen erörtert.
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Lymphome machen insgesamt 3% aller durch maligne Erkrankungen verursachten Todesfälle weltweit aus und zeigen in den letzten Jahren eine steigende Inzidenz. Hierbei machen die klassischen Hodgkin-Lymphome (cHL) ca. 25% und die sogenannten Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) 75% aller B-Zell-Lymphome aus. Non-Hodgkin-Lymphome wiederum werden in aggressive Lymphome wie z.B. das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) und indolente Lymphome wie das Follikuläre Lymphom (FL) unterteilt. Als separate Lymphom-Entität treten T-Zell-Lymphome auf, welche sich durch ihre unterschiedliche Ursprungszelle markant von B-Zell-Neoplasien unterscheiden und somit einer spezifischen Behandlungsstrategie bedürfen (siehe auch Beitrag von Prof. Dr. Reimer auf S. 531).

Neben systemischen Lymphom-Manifestationen betreffen ca. 1% aller NHL das zentrale Nervensystem (ZNS). Hierbei wird zwischen primären und sekundären ZNS-Lymphomen, die mit gleichzeitiger systemischer Manifestation einhergehen, unterteilt (siehe auch Interview von Prof. Kaul auf Seite 565). Aufgrund ihrer Lokalisation innerhalb des durch die Blut-Hirn-Schranke geschützten Bereichs des ZNS unterscheiden sich die Therapiealgorithmen bei ZNS-Lymphomen daher maßgeblich von den Therapiestandards anderer systemischer Lymphome.

Die bereits seit mehreren Jahren etablierten Therapien haben, insbesondere mit der Entwicklung des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab oder dem konjugierten Anti-CD30-Antikörper Brentuximab Vedotin sowohl zu einer deutlichen Verbesserung der Ansprechrate als auch des Überlebens (progressionsfreies und Gesamtüberleben; PFS und OS) bei Patienten mit NHL und Hodgkin-Lymphomen geführt. Trotz der verbesserten Ansprechrate (ORR) durchläuft weiterhin ein nicht zu vernachläss-igender Prozentsatz der Lymphom-Patienten mehrere Therapielinien und die autologe Stammzellentransplantation (autoSCT) bei refraktärer bzw. rezidivierender Erkrankung. Die Vielzahl an neu gewonnen Informationen hinsichtlich der molekularen Pathogenese und den Interaktionen von Lymphomen mit dem Microenvironment führte zur Entwicklung und Wiederentdeckung unterschiedlicher, das Immunsystem modulierender Substanzen und somit zu neuen und vielversprechenden Therapieansätzen. Generell lässt sich hierbei grob zwischen der passiven, durch Antikörper vermittelten Immuntherapie, der Modulation des Immunsystems mittels Thalidomid-Derivaten, dem Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren sowie der T-Zell-Therapie unterscheiden. Während die passive Immuntherapie bereits seit mehreren Jahren zum Therapiestandard gehört, unterliegt die Mehrzahl der neuen Therapieansätze zurzeit der kritischen Überprüfung in klinischen Studien.


Immuntherapie bei Lymphomen


Passive Immuntherapie

Seit den 90er Jahren ist der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab fester Bestandteil in der Therapie CD20-exprimierender, systemischer und primärer ZNS-NHL. In den letzten Jahren kam es zur Entwicklung weiterer Antikörper, welche sich nicht nur durch verschiedene Epitope, sondern zum Teil auch durch ihren Wirkmechanismus unterscheiden. So wird im Gegensatz zu den humanen Antikörpern der 2. Generation bei Antikörpern der 3. Generation die Fc-Region modifiziert, um eine bessere Wirksamkeit zu erreichen. Des Weiteren wird aufgrund des unterschiedlichen Verhaltens der Ziel--Antigene nach Bindung des Antikörpers zwischen Typ I und Typ II unterschieden. So kommt es im Gegensatz zu Typ-II-Antikörpern nach Bindung eines Typ-I-Antikörpers wie z.B. Rituximab zu einer Akkumulation des CD20-Antikörper-Komplexes in sog. „lipid rafts“, die daraufhin internalisiert werden und somit zu einer verminderten CD20-Dichte auf der Zellmembran führen. Die Rate dieser CD20-Internalisierung (Modulation) ist dabei abhängig vom Lymphom-Subtyp und z.B. beim Mantelzell-Lymphom (MCL) höher als beim DLBCL. Neben der Interaktion des Antikörpers mit seinem jeweils spezifischen Epitop kommt auch der Fc-Region eine bedeutende Rolle zu. So wird durch die modifizierte Fc-Region des Typ-II-CD20-Antikörpers Obinutuzumab eine weitaus stärkere zytotoxische Wirkung erreicht, während durch die Konjugation des Antikörpers mit einem Wirkstoff (ADC) wie z.B. bei Brentuximab Vedotin eine zielgerichtete Therapie durch die Zytotoxizität des Konjugaten erreicht wird. Ein weiterer Ansatz ist die Konstruktion sog. bi- bzw. trispezifischer Antikörper, wie im Falle des bispezifischen (CD3/CD19)-Antikörpers Blinatumomab, welcher CD3-positive T-Zellen und CD19-positive B-Zellen vorübergehend miteinander koppelt und somit zu einer T-Zell-Reaktion führt. Die von Viardot et al. durchgeführte Phase-II-Studie mit 25 DLBCL-Patienten im refraktären/rezidivierten Setting zeigte hierbei eine Ansprechrate von 43% (CR: 19%) mit einem maximalen PFS von 20,1 Monaten (1). Diese Ergebnisse decken sich mit einer Phase-I-Studie mit insgesamt 76 NHL-Patienten und einer ORR von insgesamt 69% (55% bei DLBCL) (2). Das Nebenwirkungsprofil (Grad ≥ 3) umfasste dabei in beiden Studien sowohl eine hämatologische Toxizität als auch neurologische Auffälligkeiten und Infektionen. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht verfügbarer Antikörper mit Aktivität bei Lymphom-Erkrankungen.
 
Tab. 1: Übersicht verfügbarer Antikörper mit nachgewiesener Wirkung bei Lymphom-Erkrankungen.
Antikörper Epitop Besonderheit  
Rituximab CD20 Typ I, chimär - Therapiestandard bei B-Zell-Lymphomen
Obinutuzumab CD20 Typ II, humanisiert - In Kombination mit Bendamustin bei FL
- In Kombination mit Ibrutinib im Rahmen
  der ALTERNATIVE-Studie
Ofatumumab CD20 Typ I, humanisiert - In Kombination mit ICE oder DHAP Chemotherapie (3)
  bei DLBCL, FL Grad 3b und transformiertem FL
- Beim rezidivierten nodulären
  Lymphozyten-prädominanten HL (NCT01187303)
Ibritumomab Tiuxetan CD20 ADC (Radionuklid) - Konsolidierungstherapie des FL nach erfolgreicher Induktion
- Option bei r/r nach Rituximab-Therapie beim FL
Brentuximab Vedotin CD30 ADC (Monomethyl
auristatin E)
- r/r HL
- Zur Erstlinienbehandlung des HL im Rahmen
  der HD21-Studie (BrECADD vs. BEACOPP eskaliert)
Blinatumomab CD30/CD90 bispezifisch - r/r NHL
 
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