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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2013

Ein Krebs mit vielen Gesichtern: Das Ovarialkarzinom

I. Meinhold-Heerlein, K. Bräutigam, F. Zeppernick, N. Maass, S. Hauptmann, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Aachen, Institut für Pathologie am Krankenhaus Düren.

Chemotherapieresistenz und das Fehlen einer Methode zur Früherkennung bedingen die ungünstigste Prognose des Ovarialkarzinoms. Die Grundlagenforschung der letzten Jahre hat zu der Erkenntnis geführt, dass der Begriff "Ovarialkarzinom" für eine heterogene Gruppe von Tumoren steht, die unterschiedliche Charakteristika, unterschiedliche Phänotypen und auch unterschiedliche Prognosen aufweisen. Für das am häufigsten vorkommende seröse Ovarialkarzinom unterscheidet man inzwischen zwei grundsätzliche Typen: Das Typ-I-Karzinom ist hochdifferenziert und entwickelt sich aus benignen Vorläuferläsionen. Das Typ-II-Karzinom ist geringgradig differenziert und entsteht ohne bisher bekannte Vorläuferläsionen.

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Das Ovarialkarzinom gehört zu den Malignomen mit besonders ungünstiger Prognose und führt in den Industrienationen unter den gynäkologischen Malignomen am häufigsten zum Tode (1). Krankheits-spezifische Frühsymptome fehlen weitgehend und es gibt auch keine zuverlässige Methode zur Früherkennung. Daher wird bei über circa zwei Drittel der Patientinnen ein fortgeschrittenes Stadium diagnostiziert (2).

Die Primärtherapie des Ovarialkarzinoms besteht aus Operation und Chemotherapie, wobei sich heute in Deutschland der Goldstandard Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2 KOF) etabliert hat (3). Auch nach optimaler Primärtherapie eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms kommt es in wiederum zwei Drittel der Fälle zu einem Rezidiv, welches dann meist resistent gegen Zytostatika ist. Wenn ein Rezidiv aufgetreten ist, ist die Krankheit nicht mehr heilbar (3, 4).

Die Borderline-Tumoren des Ovars ("tumors of low malignant potential", LMP-Tumoren) stehen klinisch und morphologisch zwischen den benignen Ovarialtumoren (z.B. Zystadenome, Adenofibrome) und den (invasiven) malignen Ovarialkarzinomen. Sie können jedoch Anzeichen einer Mikroinvasion aufweisen, ohne dass dies die Prognose beeinflussen würde. Weiterhin können nicht-invasive und auch invasive peritoneale "Implantate" auftreten. Der seröse Typ ist - analog zum invasiven Karzinom - am häufigsten. Insgesamt besitzen Borderline-Tumoren eine deutlich bessere Prognose als invasive Ovarialkarzinome (3, 5, 6).

Obwohl im klinischen Alltag das Ovarialkarzinom immer noch als eine Entität angesehen und auch so behandelt wird, gibt es sehr viele Hinweise aus der Grundlagenforschung, dass sich hinter den verschiedenen morphologischen Phänotypen des Ovarialkarzinoms auch molekularbiologisch verschiedene Erkrankungen verbergen. Weiterhin ist es nach dem gegenwärtigen Stand der Dinge so, dass man die Ovarialkarzinome in zwei verschiedene Progressionstypen einteilt. Die eine Gruppe (Typ-I-Karzinome) entwickelt sich über morphologisch fassbare Vorläuferläsionen, nämlich die Adenome und die Borderline-Tumoren. Zu dieser Gruppe gehören die hochdifferenzierten serösen Karzinome, die muzinösen Karzinome, die hochdifferenzierten endometrioiden Karzinome und die malignen Brenner-Tumoren. Zur zweiten Gruppe (Typ II) gehören die schlecht differenzierten serösen Karzinome, die Transitionalzellkarzinome sowie die undifferenzierten und wahrscheinlich auch die schlecht differenzierten endometrioiden Karzinome, die Klarzellkarzinome sowie die malignen Müller'schen Mischtumoren. Bei den serösen Karzinomen ist diese Unterscheidung wissenschaftlich sehr gut belegt, weswegen man diese Tumoren heute in "low grade" und "high grade" einteilt und als zwei unterschiedliche Erkrankungen ansieht (Abb. 1) (7).
 

Abb. 1: Progressionsmodell des Ovarialkarzinoms: Beim Typ I entwickelt sich an der Ovaroberfläche ein seröses Zystadenom, welches über einen serösen Borderline-Tumor (SBT) und ein invasives mikropapilläres seröses Zystadenom (MPSC) in ein hochgradig differenziertes Ovarialkarzinom übergeht. Diese Gruppe von Tumoren ist durch häufige und bestimmte BRAF-/KRAS-Mutationen, einen niedrigen Proliferationsindex, eine geringe Rate an p53-Mutationen und eine günstige Prognose charakterisiert. Beim Typ II entstehen das mittelgradig und geringgradig differenzierte Ovarialkarzinom "de novo" an der Ovaroberfläche oder an anderen Orten Müller'schen Epithels ("extraovarialles Ovarialkarzinom"). Das Typ-II-Karzinom entspricht dem typischen Ovarialkarzinom mit kurzer Anamnese und schlechter Prognose (7, 9). (Abdruck mit Genehmigung der Soc for Investigative Pathology).
 

Wesentliche Erkenntnisse sind inzwischen als Stand der Forschung anerkannt: (a) Ovarialkarzinome sind biologisch divers und beschreiten unterschiedliche Entwicklungswege; (b) die Graduierung der serösen Karzinome spiegelt kein Kontinuum wider, sondern steht für zwei verschiedene Erkrankungen; (c) seröse Borderline-Tumoren können sich (selten) zu hochdifferenzierten serösen Karzinomen (G1) entwickeln; (d) bei muzinösen Borderline-Tumoren ist die Progression zum Karzinom häufiger; (e) es besteht ein Zusammenhang zwischen klarzelligen und endometrioiden Karzinomen sowie ovarieller Endometriose (8).

Im Folgenden sollen einige wesentliche Erkenntnisse über die morphologische, prognostische, ätiopathogenetische und molekulare Heterogenität des Ovarialkarzinoms dargestellt werden.

Morphologie

Das Ovarialkarzinom ist bereits phänotypisch außerordentlich vielgestaltig (Abb. 2) und kann histologisch in verschiedene Subtypen aufgeschlüsselt werden. Eine morphologische Malignitätsgraduierung im klassischen Sinne (also eine weitere, kontinuierliche Unterteilung entsprechend des Dedifferenzierungsgrades mit parallel zunehmender Aggressivität) macht nur bei den endometrioiden Ovarialkarzinomen Sinn und ist auch dort kontrovers diskutiert.
 

Abb. 2: Heterogene Morphologie - das Ovarialkarzinom hat viele Gesichter (18).
 

Die morphologische Heterogenität lässt sich auch molekular bestätigen. Jedem Subtyp entsprechen bestimmte molekulare Muster, die sich mit Expressionsanalysen, Mutationsanalysen und auch Metyhlierungsanalysen nachweisen lassen (8, 9).

Prognose

Die Prognose des Ovarialkarzinoms wird in erster Linie durch das intraoperativ bestimmte Tumorstadium zum Zeitpunkt der Primäroperation determiniert: Die 5-Jahres-Überlebensrate beim FIGO-Stadium I liegt bei fast 90%. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei den FIGO-Stadien III/IV liegt auch bei optimaler Behandlung bei höchstens 40% (10). In zweiter Linie wird die Prognose durch den postoperativen Tumorrest bestimmt. Weitere wesentliche Prognosefaktoren sind der histologische Tumortyp und - in geringerem Maße - das Grading. Letzteres geht im Wesentlichen auf die frühere Betrachtung der serösen Karzinome als linear zu graduierende Tumorgruppe - hoch, mittelgradig und geringgradig differenziert - und auf die endometrioiden Karzinome zurück.

Die hochdifferenzierten Typ-I-Ovarialkarzinome haben auch im fortgeschrittenen Stadium eine günstigere Prognose als die schlecht differenzierten Typ-II-Karzinome (10). Allerdings sprechen diese schlechter auf die gegenwärtige Standard-Chemotherapie an. Der prognostische Unterschied von low- und high-grade-Tumoren wurde von den Autoren auch im Rahmen einer eigenen Arbeit gezeigt (Abb. 3).
 

Abb. 3: Die Prognose hängt vom Grading ab. Kaplan Meyer-Kurven von Borderline-Tumoren (LMP), G1- G2- und G3-Karzinomen. Die meisten serösen G2-Karzinome sind der Gruppe der high-grade-Karzinome zuzuordnen (Typ II) (15). (Abdruck mit freundlicher Genehmigung der American Association of Cancer Research).
 

Innerhalb einer Gruppe von Tumoren mit einheitlichem histologischem Tumortyp können jedoch erhebliche Unterschiede im Krankheitsverlauf bestehen, die sich rein morphologisch nicht erklären lassen. Neben der Bestimmung molekularer Therapie-Targets könnte sich zur Abschätzung der Prognose eines Ovarialkarzinoms daher auch eine molekulare Charakterisierung eignen.

Neben den Tumor-assoziierten gibt es auch Patienten-assoziierte und Therapie-assoziierte Prognosefaktoren: Zu den Patienten-assoziierten Faktoren gehören das Alter der Patientin (die 5-Jahres-Überlebensrate sinkt mit zunehmendem Alter) und der Performance-Status. Zu den Therapie-assoziierten Prognosefaktoren gehören die Qualität der Chirurgie (Genauigkeit des Stagings, maximale Tumorresektion, Lymphonodektomie, Vermeidung iatrogener Tumorruptur) sowie die Durchführung einer Chemotherapie (10).

Ätiopathogenese


Lange war die Ätiopathogenese von folgenden Vorstellungen geprägt:
- Die Ursache des Ovarialkarzinoms und der Trigger zur Auslösung der Erkrankung sind unbekannt.
- Die Karzinogenese beginnt an der ovariellen Oberfläche.
- Es findet im Rahmen der Tumorprogression eine Dedifferenzierung statt.
- Die intraperitoneale Ausbreitung ist charakteristisch. Eine distante Metastasierung tritt selten und spät auf.
- Die Borderline-Tumoren bilden eine eigene Entität.

In den letzten Jahren haben molekulare Untersuchungen zu Beobachtungen geführt, die teilweise im Widerspruch zu diesen Vorstellungen stehen:
- Seröse Borderline-Tumoren können in ein invasives Karzinom übergehen. Bei muzinösen Borderline-Tumoren kommt dies sogar recht häufig vor.
- Seröse Borderline-Tumoren können "invasive Implantate" im Peritoneum aufweisen.
- Ovarielle Endometriose ist mit endometrioiden und klarzelligen Ovarialkarzinomen assoziiert.
- Muzinöse und transitionalzellige Karzinome könnten sich innerhalb paraovarieller transitionaler Epithelzellnester sowie auf dem Boden von Teratomen entwickeln.
- Das weibliche Peritoneum behält die Fähigkeit zur metaplastischen Ausbildung aller Epithelarten, die der Müller´sche Gang zu produzieren vermag ("Müller'sche Metaplasien des Mesothels").
- Morphologische, klinisch-pathologische und molekulare Analysen lassen den Schluss zu, dass es zwei Progressionstypen des Ovarialkarzinoms gibt.
- Bei Ovarialkarzinomen mit BRCA1- und -2-Keimbahn-Mutationen finden sich häufig seröse intraepitheliale Tubenkarzinome ("STICs"), die wahrscheinlich Ursprung der Erkrankung sind. Diese STICs werden auch bei asymptomatischen Frauen mit BRCA1- und 2-Mutationen sowie in den Tuben von Patientinnen mit sporadischem Ovarialkarzinom in einer noch zu bestimmenden Häufigkeit gefunden.

Offensichtlich gibt es verschiedene Pathogenesewege des Ovarialkarzinoms (was schon allein auf Grund der ausgeprägten Heterogenität zu vermuten ist). Beruhend auf der bisherigen Vorstellung und parallel zu dem von Kurman et al. postulierten Progressionsmodell haben Fleming et al. mehrere wesentliche Entstehungsmöglichkeiten zusammengefasst: (a) die postovulatorischen regenerativen Veränderungen des ovariellen Oberfächenepithels sensibilisieren es für eine maligne Transformation; (b) Ovulation führt zur Tiefenverlagerung des Oberflächenepithels mit der Bildung von Inklusionszysten, die - bedingt durch die andere Umgebung - eine Müller‘sche Metaplasie durchlaufen und so den Mutterboden für die Karzinomentstehung liefern; (c) epitheliale Zellnester aus der Rete-ovarii-Region mit Stammzellcharakter sind der Ausgangspunkt der Tumorentstehung; (d) das Ovarialkarzinom entsteht aus Epithelimplantaten des Fimbrientrichters, die im Rahmen der Ovulation gebildet werden oder direkt im Fimbrientrichter und dann sekundär auf die ovarielle Oberfläche abtropfen (8, 11, 12).

Molekularpathologie


Den morphologischen Unterschieden zwischen Typ-I- und Typ-II-Tumoren entsprechen molekulare Unterschiede: Typ-I-Tumoren sind genetisch stabil und zwei Drittel enthalten KRAS-, BRAF- und ERBB2-Mutationen. Sie enthalten zu einem weitaus geringeren Prozentsatz p53-Mutationen als die Typ-II-Karzinome (13, 14). Endometrioide low-grade-Karzinome enthalten mit somatischen Mutationen von CTNNB1, PTEN und PIK3CA häufige Aberrationen im Wnt-Signalweg. Muzinöse Tumoren weisen bei mehr als 50% der Fälle KRAS-Mutationen, klarzellige häufig PIK3CA-Mutationen auf (9).

Seröse high-grade-Karzinome sind chromosomal instabil und tragen sehr häufig (über 80%) p53-Mutationen (13, 14). Sie weisen eine Überexpression von CCNE1 (codierend für Cyclin E1) auf und haben einen aktiven Jak/STAT-Signalweg, hingegen kaum die o.g. Mutationen, die für die Typ-I-Tumoren charakteristisch sind. Maligne Müller´sche Mischtumoren gleichen den Typ-II-Tumoren (9, 15).

Die Mehrheit der hereditären Ovarialkarzinome, die insgesamt etwa 10% ausmachen, entsteht auf dem Boden von BRCA1- und BRCA2-Mutationen. Ovarialkarzinome mit Mutationen im einen oder anderen Gen zeigen jeweils bestimmte klinische und molekulare Charakteristika. Interessanterweise lassen sich auch die Expressionsprofile sporadischer Ovarialkarzinome jeweils einem der beiden Profile zuordnen. Dies deutet darauf hin, dass BRCA-assoziierte Signalwege auch beim sporadischen Ovarialkarzinom eine Rolle spielen. Wenn sporadische Ovarialkarzinome ein Genexpressionsprofil aufweisen, das denen BRCA-mutierter Ovarialkarzinome entspricht, bezeichnet man dies als "BRCAness". Dies ist auch klinisch relevant, da für diese Tumorgruppe Therapien in Frage kommen könnten, die bei BRCA-mutierten Tumoren besonders effektiv sind (16).

Bei der Typdifferenzierung des Ovarialkarzinoms spielen auch die Homeobox-Allotyp-Gene (HOX-Gene) eine wichtige Rolle. HOXA9, 10 und 11 triggern in der Embryonalphase die normale Differenzierung von Tube, Endometrium und zervikalem Zylinderepithel. Es konnte gezeigt werden, dass im Ovarialkarzinom die jeweiligen Gene angeschaltet sind und so den genetischen Hintergrund für seröse, muzinöse und endometrioide Karzinome bilden. HOXA9 ist bei serösen, endometrioiden und muzinösen Karzinomen, aber auch im gesamten gesunden Müller‘schen Trakt überexprimiert. HOXA10 ist bei klarzelligen und muzinösen Karzinomen, aber auch im gesunden Endometrium und der Endozervix überexprimiert. HOXA11 ist vornehmlich bei muzinösen Karzinomen und in der gesunden Endozervix exprimiert (17).

Aufgrund der verschiedenen Formen des Ovarialkarzinoms wird es künftig sinnvoll und notwendig sein, auch spezielle Therapien für einzelne Subgruppen zu entwickeln. Die molekulare Charakterisierung und Möglichkeit zur Entwicklung molekularer Therapien kann hierfür das notwendige Werkzeug liefern.

 

 

Prof. Dr. med. Ivo Meinhold-Heerlein

Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

Tel.: 0241/8080 076
Fax: 0241/8082 551
E-Mail: imeinhold@ukaachen.de



Abstract


I. Meinhold-Heerlein, K. Bräutigam, F. Zeppernick, N. Maass, S. Hauptmann, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Aachen, Institut für Pathologie am Krankenhaus Düren

Due to chemoresistance and the lack of an effective screening method for the detection of early stage disease the prognosis of ovarian cancer is poor. Basic research has shown that the term "ovarian cancer" includes several types of tumors which carry different phenotypes, molecular biology, and also prognosis. Serous ovarian cancer represents the most frequent histological subtype. There is evidence of two different types of serous ovarian cancer: The type I cancer is highly differentiated and can progress via benign precursor lesions. In contrast, the type II cancer is poorly differentiated and develops "de novo" without a known precursor lesion.

Keywords:
ovarian cancer, chemoresistance



Literaturhinweise:

(1) Jemal A, Siegel R, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2010; 60(5):277-300.
(2) Jelovac D, Armstrong DK. Recent progress in the diagnosis and treatment of ovarian cancer. CA Cancer J Clin 2011; 61(3):183-203.
(3) www.ago-online.org.
(4) Eltabbakh GH, Awtrey CS. Current treatment for ovarian cancer. Expert Opin Pharmacother 2001; 2(1):109-24.
(5) Seidman JD, Kurman RJ. Ovarian serous borderline tumors: a critical review of the literature with emphasis on prognostic indicators. Hum Pathol 2000; 31(5):539-57.
(6) Du Bois A, Ewald-Riegler N, et al. Borderline-Tumoren des Ovars - eine systematische Übersicht. Geburtsh Frauenheilk 2009; 69:807-33.
(7) Shih Ie M, Kurman RJ. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol 2004; 164(5):1511-8.
(8) Kurman RJ, Shih Ie M. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol 2010; 34(3):433-43.
(9) Shih Ie M, Kurman RJ. Molecular pathogenesis of ovarian borderline tumors: new insights and old challenges. Clin Cancer Res 2005; 11(20):7273-9.
(10) Heintz AP, Odicino F, et al. Carcinoma of the ovary. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet 2006; 95 Suppl 1:S161-92.
(11) Fleming JS, Beaugie CR, et al. Incessant ovulation, inflammation and epithelial ovarian carcinogenesis: revisiting old hypotheses. Mol Cell Endocrinol 2006; 247(1-2):4-21.
(12) Kurman RJ, Shih Ie M. Pathogenesis of ovarian cancer: lessons from morphology and molecular biology and their clinical implications. Int J Gynecol Pathol 2008; 27(2):151-60.
(13) Hauptmann S, Denkert C, et al. Genetic alterations in epithelial ovarian tumors analyzed by comparative genomic hybridization. Hum Pathol 2002; 33(6):632-41.
(14) Bauerschlag DO, Schem C, et al. The role of p53 as a surrogate marker for chemotherapeutical responsiveness in ovarian cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2009; 136(1):79-88.
(15) Meinhold-Heerlein I, Bauerschlag D, et al. Molecular and prognostic distinction between serous ovarian carcinomas of varying grade and malignant potential. Oncogene 2005; 24(6):1053-65.
(16) Jazaeri AA. Molecular profiles of hereditary epithelial ovarian cancers and their implications for the biology of this disease. Mol Oncol 2009; 3(2):151-6.
(17) Hennessy BT, Coleman RL, et al. Ovarian cancer. Lancet 2009; 374(9698): 1371-82.
(18) Meinhold-Heerlein I, Zeppernick F, et al. Die Heterogenität des Ovarialkarzinoms. Der Gynäkologe 2011; 44:708-16.

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