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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. August 2012

Fortgeschrittenes malignes Melanom

Ein Jahr Immuntherapie mit Ipilimumab – eine Bilanz

Interview mit Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel.

Ipilimumab (Yervoy®) ist in Europa seit einem Jahr zugelassen zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms (Stadium IV) bei Patienten, die zuvor bereits eine Therapie erhalten haben (Zweitlinie). Es handelt sich um die erste Substanz, die in diesem fortgeschrittenen Stadium einen Überlebensvorteil zeigen konnte und in der Melanomtherapie „den Stein ins Rollen gebracht hat“, so Prof. Axel Hauschild, Kiel. Ipilimumab ist ein voll humanisierter, monoklonaler Antikörper, der CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) auf der Oberfläche von T-Helferzellen selektiv hemmt und über diesen Weg die T-Zell-Attacke stimuliert. Die Wirkung von Ipilimumab ist, anders als bei Vemurafenib (Zelboraf®) und den MEK-Inhibitoren, unabhängig vom Vorliegen einer BRAF-Mutation. Eine Besonderheit ist die verzögert einsetzende Wirkung dieses Immuntherapeutikums, das vereinzelt zu eindrucksvoll lang anhaltenden Remissionen führen kann, die bei symptomatischen Patienten mit einer deutlich verbesserten Lebensqualität einhergehen. Noch in diesem Jahr werden die 4-Jahres-Daten zu Ipilimumab aus der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie [1] vorgestellt werden.

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JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Prof. Hauschild, warum wurde Ipilimumab mit dem gp100-Peptid-Impfstoff kombiniert?

HAUSCHILD: Der gp100-Peptid-Impfstoff ist eine Vakzine, mit der alleine nur eine Remissionsrate von etwa 2% erzielt werden kann. In der Kombination mit Ipilimumab hatte man sich eine zusätzliche Wirkung versprochen, da man sich erhofft hatte, damit zytotoxische Zellen gegen gp100 zu generieren, das sich auf fast allen Melanomzellen befindet. Diese Hoffnung ist jedoch enttäuscht worden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was sind die Kombinationen der Zukunft?

HAUSCHILD: Die Kombination der Zukunft ist für mich Ipilimumab mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib. Hierzu laufen bereits Phase-I-Studien. Sicherlich wird es auch noch die Kombination aus Ipilimumab und dem PD-1-Antikörper geben – aus meiner Sicht das spannendste Molekül aus der neueren Zeit –, sowie Kombinationen mit Ipilimumab und Chemotherapeutika. Auf dem diesjährigen ASCO wurden bereits zwei Studien mit Ipilimumab und Fotemustin präsentiert, die zeigten, dass diese Kombination gut wirkt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Chemotherapien sind doch immunsuppressiv. Sind sie denn in Kombination mit einer Immuntherapie nicht kontraproduktiv?

HAUSCHILD: Das ist die allgemeine Diskussion. Doch die Daten widersprechen dieser Theorie: Die Remissionsrate der Kombination aus Fotemustin und Ipilimumab war mit 29,1% überraschend hoch. Dafür gibt es auch eine Erklärung. Erstens sind Zytostatika wie Fotemustin und auch Dacarbacin wenig immunsuppressiv im Gegensatz zu Platin-Derivaten und Taxanen. Das Entscheidende aus meiner Sicht ist jedoch, dass das Zytostatikum Tumorzellen zerstört und durch die Auflösung der Tumorzellen Antigene freigesetzt werden, die dem Immunsystem präsentiert werden. Ich würde daher einen ganz anderen Ansatz wählen: 2 Zyklen Chemotherapie, um die Tumorzellen zu zerstören, und parallel dazu Ipilimumab, dessen Wirkung verzögert einsetzt und damit gerade zum richtigen Zeitpunkt, wenn viele Antigene durch die Tumorzerstörung präsentiert werden.

Deshalb bin ich auch von der Kombination BRAF-Inhibitor und Ipilimumab so überzeugt, denn der BRAF-Inhibitor führt in 80% der Fälle zu einer Tumorverkleinerung innerhalb von 2-4 Wochen und damit zu einer sehr schnellen Freisetzung von Antigenen. Wenn Ipilimumab, das verzögert wirkt, parallel dazu gegeben wird, kann ich mir einen maximalen Erfolg nach 3 Monaten vorstellen – und zwar genau dann, wenn die Tumorzelle beginnt, nicht mehr auf den BRAF-Inhibitor zu reagieren.

Eine BRAF-Mutation weisen 42% der Patienten mit Melanom auf. Für die 58% ohne Mutation käme nur Ipilimumab oder Chemotherapie in Frage. Leider ist aber Ipilimumab in Europa nur in der Zweitlinie zugelassen und nicht in der Erstlinie. Diese Patienten bekommen also zuerst Chemotherapie und erst nach Progress, nachdem der Tumor wieder gewachsen ist, in der Zweitlinie Ipilimumab.

 

Studienergebnisse

Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (1)

Patienten, die mit einer Induktionstherapie mit Ipilimumab (geplant 4 Zyklen in dreiwöchigen Abständen) behandelt wurden, hatten einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit gp100 (Glykoprotein 100)-Peptid-Impfstoff erhielten. Eine Kombinationstherapie mit Ipilimumab (3 mg/kg KG) und gp100-Peptid-Impfstoff war einer Monotherapie mit Ipilimumab wider Erwarten nicht überlegen.

Medianes Gesamtüberleben:

10,1 Monate (Ipilimumab) vs. 6,4 Monaten (gp100) (HR=0,66; p=0,0003)
1-Jahres-Gesamtüberlebensrate: 46% (Ipilimumab) vs. 25% (gp100)
2-Jahres-Gesamtüberlebensrate: 24% (Ipilimumab) vs. 14% (gp100)

 

JOURNAL ONKOLOGIE: Die Remissionsraten unter der Immuntherapie mit Ipilimumab waren erstaunlich niedrig in den Studien, trotzdem zeigte sich ein deutlicher Überlebensvorteil. Wie ist das zu erklären?

HAUSCHILD: Die niedrigen Remissionsraten zeigen sich auch im klinischen Alltag. Der Überlebensvorteil kann deshalb nicht durch die Remissionen getriggert sein, sondern durch eine Änderung des Krankheitsverlaufes – vor allem bei Patienten mit einer Krankheitsstabilisierung. Bei diesen Patienten kann der Tumor lange in Schach gehalten werden und deswegen ist für eine Immuntherapie der Begriff Tumorkontrolle (DCR=disease control rate) viel wichtiger. Denn Ziel ist nicht wie bei der Chemotherapie den Tumor schnell zu zerstören, sondern ihn möglichst lange zu kontrollieren.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Mechanismen liegen zugrunde, wenn eine Immuntherapie nicht mehr wirkt?

HAUSCHILD: Die Resistenzmechanismen bei der BRAF-Inhibition sind gut verstanden, dabei handelt es sich um Mutationen, Umgehungskreisläufe, wodurch es zu einer paradoxen Stimulation des Tumorwachstums kommen kann. Bei den Immuntherapeutika ist der Verlust der Wirkung noch schlecht verstanden. Es könnte sein, dass das Immunsystem irgendwann erschöpft ist und nicht mehr die relevante Menge an Abwehrzellen generieren kann. Ipilimumab wird nur viermal im Abstand von 4 Wochen gegeben. Deshalb stellt sich für mich die wichtige Frage, ob eine Erhaltungstherapie einen zusätzlichen Nutzen hat. Dazu müssen Studien durchgeführt werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Nebenwirkungen von Ipilimumab sind überschießende Autoimmunreaktionen. Worauf muss besonders geachtet werden?

HAUSCHILD: Die häufigste Nebenwirkung sind juckende Hautveränderungen, die zweithäufigste sind Durchfälle, die zumeist mit einer Autoimmunkolitis einhergehen – einer heftigen entzündlichen Darmerkrankung in unterschiedlichen Schweregraden. 10% der Patienten haben schwere Nebenwirkungen, 90% keine oder geringgradig ausgeprägte Nebenwirkungen (Grade 0, 1, 2). Für alle Nebenwirkungen existieren Behandlungsalgorithmen. Wichtig ist, dass der Durchfall unter Ipilimumab nicht mit Loperamid behandelt werden darf wie bei Chemotherapie, sondern mit Steroiden behandelt werden muss. Diarrhoe unter Immuntherapie ist eine ganz andere Nebenwirkungsgruppe. Kortison rechtzeitig im Behandlungsalgorithmus eingesetzt, kann schlimme Verläufe verhindern. Es darf keine Todesfälle und schwerste Nebenwirkungen mehr geben, wenn man das Nebenwirkungsmanagement korrekt anwendet.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Bedeutung hat Ipilimumab für die adjuvante Therapie?

HAUSCHILD: Das ist ein umstrittenes Thema. Hierzu wird bereits eine Studie durchgeführt. Es könnte sein, dass das Immunsystem eines Patienten, der keine messbaren Metastasen hat, viel heftiger reagiert und sie die besseren Kandidaten für eine Therapie mit Ipilimumab sind, weil keine Makrometastasen, sondern wenn, dann nur Mikrometastasen vorliegen. Diese Idee finde ich sehr spannend und ich bin der Studie gegenüber verhalten optimistisch.

Vielen Dank für das Gespräch!

as

Literaturhinweis:
(1) Hodi et al. NEJM 2010;363:8;711-23

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