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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Juli 2017

ENDEAVOR: Carfilzomib erfolgreicher Proteasom-Inhibitor der 2. Generation

In der Head-to-Head-Studie ENDEAVOR hat Carfilzomib, ein irreversibler Proteasom-Inhibitor (PI) der 2. Generation, das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (rrMM) im Vergleich zu Bortezomib verdoppelt. Ein Update der Studie nach 3-jähriger Beobachtungszeit zeigt, dass Carfilzomib auch das Gesamtüberleben (OS) um gut 7 Monate verlängert.
Die Phase-III-Studie ENDEAVOR ist mit mehr als 900 rrMM-Patienten eine der bislang größten Studien in diesem Setting, berichtete Prof. Dr. Meletios A. Dimopoulos, Athen. Es ist außerdem die erste Studie, in der mit den PI Carfilzomib (Kyprolis®) und Bortezomib – jeweils in Kombination mit Dexamethason – 2 Substanzen dieser Wirkklasse direkt miteinander verglichen wurden. Bei Studienstart galt das Regime mit Bortezomib/Dexamethason beim rrMM als ein Therapiestandard, erinnerte Dimopoulos.

Die im Mittel 65 Jahre alten Teilnehmer von ENDEAVOR hatten bereits 1-3 Vortherapien erhalten. Gut die Hälfte war zuvor schon mit Bortezomib, mehr als ein Drittel mit Lenalidomid behandelt worden. Die erste und gleichzeitig finale Analyse der Phase-III-Studie hatte nach kurzem Follow-up von median 11,2 Monaten eine signifikante Verbesserung des PFS (primärer Endpunkt) ergeben: Es wurde von median nur 9,4 Monaten im Kontroll-Arm auf 18,7 Monate bei den mit Carfilzomib behandelten Patienten verlängert (HR=0,53; p<0,0001) (1).

Dimopoulos stellte auf dem EHA erstmals Ergebnisse der vorab geplanten Interimsanalyse zum Gesamt-überleben als sekundärem Endpunkt nach Eintritt von 79% der erwarteten Ereignisse vor (2). Zum Zeitpunkt der Auswertung waren die Patienten rund 37 Monate lang nachbeobachtet worden.


Überlebensbenefit in allen Subgruppen

„Beim Gesamtüberleben ergab sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil zugunsten des Regimes mit Carfilzomib/Dexamethason“, berichtete Dimopoulos: Mit Bortezomib behandelte Patienten lebten median 40 Monate, die mit Carfilzomib behandelten dagegen 47,6 Monate (HR=0,791; p=0,0100) (Abb. 1). Von Carfilzomib profitierten Patienten aller Subgruppen – unabhängig von Alter, Performance-Status, International Staging System(ISS)-Stadium, zytogenetischer Risikogruppe, Zahl der Vor-therapien und vorheriger Bortezomib-Exposition.
 
Abb. 1: ENDEAVOR-Interimsanalyse: mOS unter Carfilzomib/Dexamethason, nach (2).
Abb. 1: ENDEAVOR-Interimsanalyse: mOS unter Carfilzomib/Dexamethason, nach (2).


Die Verträglichkeitsdaten stimmen mit früheren Studienergebnissen überein. Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 waren im Carfilzomib-Arm etwas häufiger als unter Bortezomib (81,4% vs. 71,1%). Dimopoulos wies jedoch darauf hin, dass die Carfilzomib-Therapie gut 20 Monate länger verabreicht wurde als die Bortezomib-basierte Therapie (48 vs. 27 Wochen). Bei Adjustierung für die Therapiedauer ließen sich keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz schwerer Nebenwirkungen zwischen beiden Studiengruppen feststellen. Hypertonie und Herzinsuffizienz (Grad ≥ 3) traten unter Carfilzomib häufiger auf (15,6% vs. 3,3% bzw. 5,8% vs. 2,0%). Kardiale Nebenwirkungen entwickelten sich laut Dimopoulos meist in den ersten Therapiewochen und bildeten sich bei Absetzen des PI zurück. In den meisten Fällen konnte die Carfilzomib-Therapie anschließend wieder aufgenommen werden. Dagegen waren periphere Neuropathien aller Schweregrade unter Bortezomib mit einer Rate von 54,6% mehr als doppelt so häufig wie unter Carfilzomib mit 21% (Grad ≥ 3: 9,6% vs. 2,4%).


Zweite positive Phase-III-Studie

In der Phase-III-Studie ASPIRE hat sich das Regime mit Carfilzomib/Dexamethason auch im Vergleich zu Lenalidomid/Dexamethason, einer anderen Standardtherapie beim rrMM, als überlegen erwiesen: Gemäß der ersten Auswertung wurde durch die Carfilzomib-basierte Therapie eine signifikante PFS-Verlängerung um gut 9 Monate erreicht (26,3 vs. 17,6 Monate; HR=0,69; p=0,0001) (3). Diese Überlegenheit hat sich bei dem um 7 Monate verlängerten Follow-up bestätigt: (25,1 vs. 16,6 Monate; HR=0,679; p=0,0001) (4). Auch die mediane Zeit bis zur Progression (TTP: 30,5 vs. 18,9 Monate; HR=0,621; p<0,0001) und die Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT) wurden durch Carfilzomib signifkant verlängert. Die TTNT betrug im Lenalidomid-Arm median 34,3 Monate, während der Median bei den mit Carfilzomib behandelten Patienten noch nicht erreicht ist (p=0,0001). Die Integration von Carfilzomib in Therapieregime beim rrMM führt demnach zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS und zeichnet sich durch ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil aus, resümierten die Autoren.
(ka)
22nd Congress of the European Hematology Association, 22.-25.06.2017, Madrid; Veranstalter: Amgen
Literatur:
(1) Dimopoulos MA et al. Lancet Oncol 2016;17:27-38.
(2) Dimopoulos MA et al. Presented at EHA 2017; Abstr. S458.
(3) Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142-152.
(4) Siegel DS et al. presented at EHA 2017; Abstr. P333.
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