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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. Mai 2004

EGFR-Blockade durch Gefitinib (ZD 1839): Ein neues Therapiekonzept beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC)

Martin Reck, Onkologischer Schwerpunkt, Krankenhaus Grosshansdorf

Mit 1.2 Millionen neu diagnostizierter Erkrankungen im Jahr 2000 gehört das Bronchialkarzinom mittlerweile zu den häufigsten Tumorerkrankungen (1). Bei 60% ist die Erkrankung, bedingt durch lokales Tumorwachstum oder durch Metastasierung, nicht mehr einem kurativen, operablen Eingriff zugänglich (2). Die Therapie dieser Patienten ist palliativ und symptomorientiert. Durch eine moderne, platinbasierte Chemotherapie, ggf. in Verbindung mit einer Strahlentherapie, lassen sich bei Ansprechraten von 15-32% mediane Überlebenszeiten von 7,4-11,3 Monaten und 1-Jahres Überlebensraten von 31-46% erzielen (3,4,5). Eine weitere Verbesserung dieser Ergebnisse allein durch konventionelle Zytostatika scheint zur Zeit unwahrscheinlich. Auf der Suche nach selektiver Hemmung der Tumorproliferation und Metastasierung zeichnet sich eine viel versprechende Ergänzung der Therapie des NSCLC durch die gezielte Blockade der tumorzellständigen EGF-Rezeptoren mittels der Tyrosinkinaseinhibitoren Gefitinib und Erlotinib ab. Aufgrund der zahlreichen zur Verfügung stehenden klinischen Daten zum Gefitinib (IressaTM) soll im Folgenden näher auf diese Substanz eingegangen werden.
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Auf der Suche nach tumorspezifischen, abnormen molekularen Signalwegen, die verantwortlich für das Tumorwachstum sind, wurde in den letzten Jahren der EGFR (epidermal growth factor receptor) erkannt, der Signale von der Zelloberfläche zum Kern leitet und Proliferation und Überleben reguliert (6, 7, 8). Dieser Rezeptor wird von verschiedenen soliden Tumoren, z.B. Kolorektal- und Mammakarzinomen überexprimiert. Auch in 40-80% aller nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome (NSCLC) ist eine pathologische, erhöhte EGFR-Aktivierung nachweisbar, die einhergeht mit verstärkter Tumorneoangiogenese, vermehrter Proliferation, Aktivierung der Metastasierung und Hemmung der Apoptose (9, 10, 11).
Gefitinib (ZD 1839, IressaTM) besetzt die ATP-Bindungsstelle der intrazellulären Tyrosinkinase des EGFR und unterbricht durch Hemmung der Autophosphorylierung der zytoplasmatischen TK-Domäne des Rezeptors die Signaltransduktion und letztendlich die Aktivierung des Zellkerns zur Proliferation (12, 13). Als kleines, nicht peptidisches Molekül kann Gefitinib oral eingenommen werden. Dank der guten Resorption aus dem Magen-Darm Trakt und langer Halbwertszeit reicht die einmal tägliche Gabe (12, 13).
Im Tiermodell konnte die hohe antitumorale Aktivität des EGFR-Blockers anhand einer ausgeprägten Tumorschrumpfung an verschiedenen Zelllinien von Brust-, Kolon-, Prostata- und Lungenkarzinomen gezeigt werden. Darüber hinaus führte der Zusatz von Gefitinib zu einer deutlichen Steigerung der durch Zytostatika wie Doxorubicin, Oxaliplatin oder Paclitaxel induzierten Apoptose. Zytostatika und EGFR-Blocker scheinen synergistisch zusammenzuwirken, resultieren also gemeinsam in einer potenzierten Regression der Tumormasse (14, 15, 16).

IDEAL 1 und 2 (Ideal Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer)
In zwei großen, randomisierten Phase-II-Studien wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Gefitinib an vorbehandelten rezidivierenden oder refraktären NSCLC-Patienten im Stadium IIIb/IV untersucht. In beiden Studien erfolgte eine Randomisierung zu Gefitinib in niedriger (250 mg/Tag) und hoher Dosierung (500 mg/Tag). Die 210 Patienten der in Australien, Japan und Europa durchgeführten IDEAL-1-Studie hatten bereits ein oder zwei Chemotherapien, darunter mindestens ein platinhaltiges Regimen, erhalten. Noch stärker vorbehandelt waren die 216 Patienten der US-Studie IDEAL 2 (mindesten zwei Zytostatikaregime unter Einschluss eines Platinderivates und Docetaxel).
Trotz des ausgesprochen negativ selektionierten, vorbehandelten Patientenkollektivs konnte durch eine Monotherapie mit Gefitinib in IDEAL 1 eine erstaunlich hohe Remissionsrate von fast 20% erreicht werden, wobei sich beide Dosierungen als gleich effektiv erwiesen (Remissionsrate bei 250 mg: 18,4%, Remissionsrate bei 500 mg: 19%). Die Tumorkontrollrate (Remission und Stabilisierung) betrug 54,4% mit der 250-mg-Dosis und 51,4% mit der 500-mg-Dosis (Abb. 1). 0
Begleitend zu beiden Studien erfolgte eine wiederholte Evaluation sowohl der tumorassoziierten Symptome wie Luftnot, Husten, Gewichtsverlust wie auch der Lebensqualität anhand des standardisierten FACT-L Fragebogen (Functional assessment of cancer therapy – lung) (17, 18). Rund 40% der Patienten der IDEAL-1-Studie berichteten von einer Linderung ihrer belastenden Symptome, die unabhängig von der gegebenen Dosis auftrat (Dosis 250 mg: Symptombesserung bei 40% der Patienten, Dosis 500 mg: Symptombesserung bei 37% der Patienten). Diese anhaltende Symptombesserung trat rasch ein, im median nach 8 Tagen und resultierte in einer deutlichen Steigerung der Lebensqualität (Abb. 2). 1
Mit einem medianen Überleben von fast 8 Monaten (250-mg-Dosis: 7,6 Monate, 500-mg-Dosis: 7,9 Monate) war die Effektivität der Monotherapie mit Gefitinib vergleichbar mit der einer konventionellen zytostatischen Second-Line-Therapie, wobei sich interessanterweise klare Korrelationen sowohl zwischen Symptombesserung und Überlebenszeit wie auch zwischen Response und Überlebenszeit zeigten (19) (Abb. 3).
Die IDEAL-2-Studie, in der durchweg stärker vorbehandelte Patienten therapiert wurden, bestätigte die vergleichbar gute Wirksamkeit beider Gefitinib-Dosierungen. Bei einer Ansprechrate von rund 10% (250 mg: 12%, 500 mg: 9%) und einer Tumorkontrollrate von rund 52% (250 mg: 54,4%, 500 mg: 51,9%) fand sich ein medianes Überleben von rund 6,2 Monaten (250 mg: 6,5 Monate, 500 mg: 5,9 Monate) (29). Ähnlich wie in der IDEAL-1-Studie berichteten rund 40% der Patienten von einer Besserung ihrer tumorspezifischen Beschwerden unter der Therapie mit Gefitinib, wobei sich wiederum ein Zusammenhang zwischen Überleben und symptomatischer Besserung zeigte. Bei Rückbildung der Beschwerden überlebten die Patienten median 11,8 Monate und damit deutlich länger als diejenigen mit anhaltender Symptomatik (medianes Überleben: 4,8 Monate) (20) (Abb. 4 und 5).

Toxizität
Die Verträglichkeit des Gefitinib war im Vergleich mit konventionellen Zytostatika außerordentlich gut. Bei fehlender Hämatotoxizität waren Hautreaktionen wie ein makulopapulöses Exanthem oder Juckreiz sowie intermittierende Diarrhoe und leichtgradige Übelkeit die Hauptnebenwirkungen. Insgesamt war in beiden IDEAL-Studien die Rate an CTC-Grad 3 und 4 (National Cancer Institute common toxicity criteria (version 2.0)) Nebenwirkungen in den 250-mg-Armen deutlich niedriger als in den 500-mg-Armen (IDEAL 1: 8,7% vs. 30,2%, IDEAL 2: 6,9% vs. 17,5%), so dass bei vergleichbarer Wirksamkeit die empfohlene Dosis bei 250 mg liegt (19, 20).
Eine seltene Nebenwirkung des Gefitinibs stellte das Auftreten einer Pneumonitis dar, welche bei japanischen Patienten mit einer Inzidenz von 1,7% (21) beobachtet wurde. Weltweit liegt die Inzidenz einer interstitiellen Lungenerkrankung unter Gefitinib bei 1% (22, 23, 24,25), wobei ein kausaler Zusammenhang zwischen Therapie mit Gefitinib aufgrund möglicher vorbestehender Lungenfunktionseinschränkung durch Tumorinfiltration der Lunge, Vorbehandlung mit Zytostatika oder eine vorhergehende Strahlentherapie meistens schwierig ist. Durch regelmäßige Kontrolle der Lungenfunktionsparameter lässt sich in aller Regel das Auftreten einer Pneumonitis frühzeitig erkennen. 2 3 4 5

INTACT 1 und 2
(Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment)

In zwei internationalen Phase-III-Studien, der INTACT-1- und INTACT-2-Studie, wurde Gefitinib kombiniert mit einer Chemotherapie in der First-Line-Therapie untersucht. Über 2.100 chemonaive NSCLC-Patienten im Stadium IIIb/IV erhielten zusätzlich zu einer Chemotherapie mit Gemcitabine/Cisplatin (INTACT 1) oder Paclitaxel/Carboplatin (INTACT 2) Gefitinib (250 mg oder 500 mg/Tag) oder Placebo. Trotz des präklinisch demonstrierten Synergismus zwischen Gefitinib und Zytostatika konnte in beiden Studien kein Vorteil der Kombination beim Überleben als primären Endpunkt gesichert werden, wobei die 1-Jahres-Überlebensraten in allen 3 Studienarmen mit über 40% erstaunlich hoch waren (22, 23).
Eine Subgruppenanalyse zeigte einen Überlebensvorteil für Patienten mit Adenokarzinom, die mindestens 4 Zyklen Chemotherapie erhalten hatten: Bei alleiniger Chemotherapie lag die mediane Überlebenszeit bei 13,6 Monaten konnte jedoch durch Kombination mit Gefitinib auf 16,1 Monate (500-mg-Dosis) bzw. 17,1 Monate (250-mg-Dosis) gesteigert werden (23, 24) (Abb. 6).
Letztendlich bleibt es unklar, weshalb durch eine Kombination von Gefitinib und Chemotherapie kein Zuwachs an Überlebenszeit verzeichnet werden konnte. Mögliche Erklärungen sind eine Beeinflussung der Funktionalität des EGF-Rezeptors und damit auch der Wirksamkeit des Gefitinibs durch eine parallele Chemotherapie bzw. eine Sensibilisierung der Tumorzelle durch eine Chemotherapie auf eine nachfolgende Therapie mit Gefitinib. In breit angelegten Analysen und Studien wird weiterhin aktuell geprüft, welche Patienten von der Therapie mit Gefitinib profitieren und wie der optimale Einsatz von Gefitinib aussieht.

Ausblick
Mit Gefitinib steht erstmals ein klinisch breit überprüfter, selektiv wirksamer EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor zur Verfügung. Obwohl bisher in Kombination mit Chemotherapie keine Verbesserung des Überlebens gezeigt werden konnte, fand sich dennoch eine beeindruckende Aktivität bei vorbehandelten NSCLC-Patienten mit rezidivierenden oder refraktären Tumoren. Charakteristisch und prognostisch entscheidend ist der rasche Wirkungseintritt innerhalb der ersten 3-4 Wochen, verbunden mit einer radiologischen oder symptomatischen Besserung.
Bei fehlender Hämatotoxizität ist das Nebenwirkungsprofil günstig, wobei als Hauptnebenwirkungen eine meist leicht ausgeprägte Hauttoxizität und gastrointestinale Toxizität zu nennen sind.
Innerhalb eines Expanded Access Programms (EAP) erhielten mittlerweile über 40.000 inoperable und meist vorbehandelt NSCLC-Patienten Gefitinib. Vorläufige Analysen des EAP bestätigten mit einer medianen Überlebenszeit von 5,9 Monaten und einer 1-Jahres-Überlebensrate von 29% die IDEAL-Studien (24, 25).
In aktuellen Studienkonzepten geht es zum einen darum, die prädiktiven Marker für ein Ansprechen von Gefitinib zu entwickeln, zum anderen darum, die Wirksamkeit von Gefitinib in Verbindung mit Radiotherapie oder als adjuvante Therapie nach vorangegangener Tumorresektion zu überprüfen. Weitere amerikanische und japanische Protokolle untersuchen Gefitinib in Kombination mit einer simultanen Induktionsradiochemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen (Stadium III) Tumoren. Darüber hinaus werden mittlerweile weitere Indikationsgebiete wie das Kolorektal-, das Mamma-, das Ovarialkarzinom sowie Kopf-Hals-Tumoren evaluiert.
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