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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Oktober 2012

Duktales Adenokarzinom des Pankreas: Standardisierte Aufarbeitung des Resektats

A. Tannapfel, Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum.

Zum Zeitpunkt der Initialdiagnosestellung sind lediglich etwa 20-30% der Patienten mit Pankreaskarzinom potentiell resektabel. Nur bei diesen Patienten besteht die Möglichkeit einer langfristigen Heilung. Diejenigen Patienten, deren Tumor resektabel ist, haben eine mediane Überlebenszeit von 15-19 Monaten, Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren von 6-10 Monaten, metastasierte Leiden sind mit einer Prognose von 3-6 Monaten vergesellschaftet. Die Problematik der Frühdiagnose ist hinlänglich bekannt, Tumoren müssen größer als 0,5 cm sein, um der Bildgebung nicht zu entgehen. Die Frühdiagnose wird darüber hinaus durch die Tumorbiologie selbst erschwert; die häufige Assoziation mit einer chronischen Pankreatitis und die deutliche „Desmoplasie“ des duktalen Adenokarzinoms sind wesentliche, die Früherkennung behindernde Charakteristika.

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Bei allen soliden Tumoren gilt, dass eine kurative R0-Resektion angestrebt werden muss, soll der Patient ein gute Langzeitprognose haben. In der kürzlich zur R-Klassifikation des Pankreaskarzinoms publizierten Literatur ist eine begriffliche Vermengung aufgefallen. Einerseits ist selbstverständlich bei jedem Organtumor eine vollständige Entfernung anzustreben – was durch eine „R0-Klassifikation“ vom Pathologen attestiert wird. Andererseits ist die Frage, welcher Sicherheitsabstand angestrebt werden soll, eine Frage nach der bestmöglich zu erreichenden Prognose eines Patienten (1). Es werden also Fragen zur Klassifikation von Aussagen zur Prognose nicht adäquat getrennt.

Durch unterschiedliche Anwendung der R-Klassifikation werden in der Literatur R1-Resektionsraten von 16-75% publiziert (2-5). Andere Arbeiten, die die prognostische Bedeutung der R-Klassifikation untersuchen, zeigen, dass eine R1-Situation prognostisch mit der einer kurativen (R0-Resektion) gleichzusetzen ist (3, 6). In einer ganzen Reihe von Publikationen wird die R-Klassifikation unterschiedlich verwendet, R0 wird beispielsweise dann diagnostiziert, wenn ein Sicherheitsabstand von 1 mm, 5 mm oder gar 10 mm erreicht wird (7, 8). Die Autoren berechnen dann, dass die Patienten eine verbesserte Prognose aufweisen, wenn der Tumor 1, 5 oder 10 mm vom Resektionsrand entfernt ist (3, 9). Daraus schlussfolgern sie, dass ein Tumor einen bestimmten Abstand zum Resektionsrand haben muss, um kurativ (R0) reseziert zu werden.

Die unterschiedlichen Literaturdaten haben letztlich dazu geführt, dass derartig hohe R1-Resektionsraten innerhalb der Tumorboards die Frage aufkommen ließen, ob die Whipple’sche Operation grundsätzlich als palliative Therapiemaßnahme anzusehen ist.

Die Gründe der unterschiedlichen Angaben zur R-Klassifikation liegen in der nicht korrekten Anwendung der für alle Organtumoren geltenden R-Klassifikation, die international einheitlich festgelegt ist und für alle Organtumoren gilt (10). Von dieser Klassifikation, die als standardisiertes Klassifikationssystem national und international als Basis für Therapieentscheidungen angewandt wird, sind sogenannte Prognosefaktoren zu trennen, die entweder Patienten-, Tumor- oder Therapie-assoziierte Aussagen zum Überleben der Patienten ermöglichen. Prognosefaktoren sind – neben dem TNM-Stadium – z.B. der Sicherheitsabstand, d.h. der Abstand der Tumorzellen zum Resektionsrand. Idealerweise ist eine kurative Tumorresektion prognostisch relevant – setzt aber voraus, dass die Klassifikation einheitlich angewandt wird. Eine R0-Klassifikation liegt dann vor, wenn die Tumorzellen den Resektionsrand nicht erreichen, eine R1-Situation ist zu konstatieren, wenn die Tumorzellen am Resektionsrand mikroskopisch nachweisbar sind.
 

Abb. 1: Vorschlag zur farblichen Mar-
kierung eines Whipple‘schen Resektats.
A=Pankreasschnittrand, B=Gallengangsabsetzungsrand
(sichtbarer Absetzungsrand von
D. choledochus und D. cysticus),
C=(weiß) zirkumferentieller Resektions-
rand  zu den Mesenterialgefäßen
„mesenteric groove“, D=(blau)
retropankreatische Resektionsfläche,
E=(grün) ventraler Anteil; *Pankreasgang.

Die histopathologische Aufarbeitung

Die Probleme der histopathologischen Aufarbeitung zur Festlegung der R-Klassifikation beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas sind aus der Routinediagnostik bekannt. Duktale Adenokarzinome zeigen ein diskontinuierliches Tumorwachstum, eine deutliche desmoplastische Stroma-Reaktion und eine starke intratumorale Heterogenität. Außerdem besteht in allen Fällen zumeist eine deutliche chronische Umgebungs- bzw. Begleitpankreatitis. Sehr häufig finden sich Lymphgefäß- und Perineuralscheideninfiltrationen der Tumorzellen Resektionsrand-nah. Makroskopisch sind Karzinome nicht immer sicher abzugrenzen, weil sie nicht umschrieben wachsen.

Darüber hinaus spielt die Tumorlokalisation eine entscheidende Rolle. Bei Karzinomen, die zentral im Pankreaskopf liegen, ist die histopathologische Aufarbeitung zur Festlegung der R-Klassifikation nicht problematisch, Pankreaskarzinome des Pankreaskorpus und -schwanzes stellen ebenfalls kein Problem dar.

Der zirkumferenzielle Resektionsrand wird bedeutsam bei Karzinomen, die im ventralen Pankreaskopf liegen, Uncinatus-nah sind und die Ebene betreffen, die an die großen Gefäße (Arteria und Vena mesenterica superior, Portalvene) grenzt. Hier ist eine subtile Aufarbeitung nötig, da anatomische Grenzflächen oder eine Organkapsel fehlen.

Der zirkumferenzielle Resektionsrand gliedert sich in einen vorderen, medialen und hinteren Resektionsrand, der insbesondere bei Uncinatus-Karzinomen oder ventralen Pankreaskopfkarzinomen gesondert beachtet werden muss. Diese „Problemzonen“ erfordern eine standardisierte Aufarbeitung gegebenenfalls mit Farbmarkierungen, die zusammen mit den chirurgischen Fachkollegen gesetzt werden. Die Farbmarkierungen werden in der Leitlinie empfohlen, wobei es keine Prozessvorgabe gibt, allerdings eine interdisziplinäre Absprache mit dem Chirurgen favorisiert wird. Ein sogenanntes Zuschneideprotokoll wird im Hintergrundtext der Leitlinie genannt. Der Chirurg sollte eine Fadenmarkierung, z.B. am oberen Rand der Gefäßgrube bzw. Gefäßachse anbringen, gegebenenfalls zusätzlich den Duktus-pankreaticus-Absetzungsrand pankreaskorpus- und -schwanzwärts markieren. In der Pathologie sollten dann der mediale Resektionsrand (Uncinatus und Gefäßgrube), die dorsale Resektionsfläche (ehemals retropankreatische Resektionsfläche) und gegebenenfalls die ventrale Resektionsfläche markiert werden, falls der Tumor bereits makroskopisch ausgedehnt ist und/oder überwiegend ventral lokalisiert ist. Individuelle Lösungen sind hier selbstverständlich zugelassen. Danach erfolgt eine standardisierte Aufarbeitung entweder durch eine horizontale oder vertikale Aufarbeitung des Pankreaskopfes bei partieller Pankreatikoduodenektomie.

Abstand des Tumors zum Resektionsrand: CRM-Konzept

Um das Problem zu lösen, wie bei international einheitlicher korrekter Anwendung der R-Klassifikation der Sicherheitsabstand als möglicher prognostischer Faktor evaluiert werden kann, wird das sog. CRM-Konzept des Rektumkarzinoms auf die Situation des Pankreaskarzinoms adaptiert (11). Die CRM-Klassifikation oder der CRM-Status präzisiert die R-Klassifikation dergestalt, dass der Tumorabstand zum Resektionsrand angegeben wird, wobei auch kontinuierliche Primärtumorausläufer, Satelliten, Lymphgefäßinvasion, Veneninvasion und Lymphknotenmetastasen berücksichtigt werden. In Analogie zum Rektumkarzinom werden unterschiedliche Kategorisierungen neu angeführt. Eine CRM-positive Situation liegt vor, wenn der Tumor den Resektionsrand nicht erreicht, aber weniger als 1 mm von diesem entfernt ist. Man klassifiziert dann R0-narrow, CRM-positiv, und gibt den Abstand des Tumors zum Resektionsrand an. Erreicht der Tumor den Resektionsrand nicht und ist mehr als 1 mm von diesem entfernt, liegt eine CRM-negative Situation vor, es wird dann R0-wide klassifiziert und der Abstand des Tumors zum Resektionsrand angegeben.

Es empfiehlt sich, das Whipple’sche Resektat farbzumarkieren, die entsprechenden Farben können dann am histopathologischen Schnitt wiedergefunden werden (12). Wichtig ist bei Anwendung des CRM-Konzeptes, dass Lymphgefäßinfiltrationen und auch Satellitenknoten und Lymphknoten mit in die Klassifikation eingehen.

Wann ist pN0 sicher pN0? Angabe der Lymphknotenratio

Die Prognosefaktoren des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas können – in Analogie zu den übrigen gastrointestinalen Tumoren – als sichere, wahrscheinliche und fragliche Prognosefaktoren eingeteilt werden. Bei kurativ resezierten Patienten besitzen die Tumorgröße, der Lymphknotenstatus und das sogenannte „Hospital Volume“ einen sicheren prognostischen Wert und sind essentielle Basis der Therapieentscheidung. Als wahrscheinliche Prognosefaktoren, die keine therapeutische Entscheidung, lediglich eine feinere Prognoseabschätzung erlauben, gilt das Grading, die Gefäßinvasion, die Perineuralscheideninfiltration und die Infiltration des Tumors in Lymphgefäße (10). Die neuen, molekularen Marker besitzen lediglich fraglichen prognostischen Wert und sind bisher nicht Basis der Therapieentscheidung.

Die Anzahl der Lymphknoten, die zur korrekten Anwendung der pN-Kategorie aufgearbeitet werden sollten, ist von der UICC-/TNM-Klassifikation festgelegt worden (10). Es sollten mindestens 10 tumorfreie Lymphknoten untersucht werden, um eine korrekte pN0-Kategorisierung vorzunehmen. Eine ganze Reihe von Studien des Evidenzgrades 2b und 4 konnten allerdings zeigen, dass eine hohe Zahl von untersuchten bzw. entfernten Lymphknoten prognostisch relevant ist. Insbesondere die Berechnung der sogenannten Lymphknotenratio (definiert als die Anzahl der Lymphknotenmetastasen geteilt durch die Anzahl der untersuchten Lymphknoten) ist prognostisch relevant. Eine niedrige Lymphknotenratio zeigt eine ausgedehnte Lymphknotendissektion an, was einen Benefit für den Patienten zu bedeuten scheint. Die Zahl der tumorfreien Lymphknoten – als Hinweis auf eine ausgedehnte chirurgische Resektion – kann, in Analogie zum kolorektalen Karzinom, als Surrogatmarker einer verbesserten Behandlungsqualität gelten.

Eine niedrige Lymphknotenratio verbessert die mediane Überlebensrate auch durch eine Reduktion des „Stage Migration“-Phänomens, da durch die Zahl der untersuchten tumorfreien Lymphknoten die Rate an Fehlklassifikationen sinkt.

 



 

Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel

Institut für Pathologie
Ruhr-Universität Bochum
am BG-Universitätsklinikum Bergmannsheil
Bürkle-de-la-Camp Platz 1
44789 Bochum

Tel.: 0234/302 4800
Fax: 0234/302 4809
E-Mail: andrea.tannapfel@rub.de


Abstract

A. Tannapfel, Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum

Ductal adenocarcinoma of the pancreas – even if operated under curative aspects – has a poor prognosis. For a better assessment, standardised protocols for the pathohistological processing of resection specimens of the pancreas are needed urgently as well as a strict adherence to the R classification. In order to establish a reliable marker for the risk of recurrence, the smallest distance to the circumferential resection margin should be indicated in comparison to the circumferential resection margin (CRM) concept in rectal carcinoma.

Keywords: pancreatic cancer, R classification, CRM concept


Literaturhinweise:

(1) Hartwig W, Hackert T, Hinz U, et al. Pancreatic cancer surgery in the new millennium: better prediction of outcome. Annals of surgery 2011; 254: 311-319.
(2) Raut CP, Tseng JF, Sun CC, et al. Impact of resection status on pattern of failure and survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Annals of surgery 2007; 246: 52-60.
(3) Campbell F, Smith RA, Whelan P, et al. Classification of R1 resections for pancreatic cancer: the prognostic relevance of tumour involvement within 1 mm of a resection margin. Histopathology 2009; 55: 277-283.
(4) Verbeke CS. Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet? Histopathology 2008; 52: 787-796.
(5) Janot MS, Kersting S, Belyaev O, et al. Can the new RCP R0/R1 classification predict the clinical outcome in ductal adenocarcinoma of the pancreatic head? Langenbeck‘s archives of surgery/Deutsche Gesellschaft fur Chirurgie 2012.
(6) Jamieson NB, Foulis AK, Oien KA, et al. Positive mobilization margins alone do not influence survival following pancreatico-duodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma. Annals of surgery 2010; 251: 1003-1010.
(7) Menon KV, Gomez D, Smith AM, et al. Impact of margin status on survival following pancreatoduodenectomy for cancer: the Leeds Pathology Protocol (LEEPP). HPB: the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association 2009; 11: 18-24.
(8) Verbeke CS, Knapp J, Gladhaug IP. Tumour growth is more dispersed in pancreatic head cancers than in rectal cancer: implications for resection margin assessment. Histopathology 2011; 59: 1111-1121.
(9) Chang DK, Johns AL, Merrett ND, et al. Margin clearance and outcome in resected pancreatic cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009; 27: 2855-2862.
(10) Wittekind C, Meyer HJ. TNM Klassifikation maligner Tumoren. 7. Aufl. Wiley-Blackwell; 2010.
(11) Wittekind C, Compton C, Quirke P, et al. A uniform residual tumor (R) classification: integration of the R classification and the circumferential margin status. Cancer 2009; 115: 3483-3488.
(12) Gaedcke J, Gunawan B, Grade M, et al. The mesopancreas is the primary site for R1 resection in pancreatic head cancer: relevance for clinical trials. Langenbeck‘s archives of surgery/Deutsche Gesellschaft für Chirurgie 2010; 395: 451-458.

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