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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. März 2016

Dualer Wirkansatz bei der Behandlung fortgeschrittener Melanome

I. Cosgarea, B. Schilling, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum, Universität Duisburg-Essen, Essen und Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK).

Die Therapie des metastasierten malignen Melanoms hat sich in den letzten 5 Jahren radikal verändert. Durch den Einsatz von zielgerichteten Therapeutika wird ein rasches und häufig imposantes Therapieansprechen erreicht, welches meistens jedoch aufgrund der rapiden Entwicklung von Resistenzen nicht langanhaltend ist. Mit den Immuncheckpoint-Blockern (anti-CTLA-4/PD-1/PD-L1-Antikörper) stehen zudem moderne Immuntherapien zur Verfügung, die über das Melanom hinaus das Überleben von Tumorpatienten verlängern. Die permanente Suche nach besseren Therapien führt aktuell zur Anwendung von Kombinationstherapien, sowohl bei den zielgerichteten als auch bei den Immuntherapeutika. Aktuelle Studien zeigen, dass solche Kombinationstherapien den Monotherapien in Bezug auf die klinische Wirksamkeit überlegen sind. Trotz der Zulassung neuer Substanzen und Kombinationen und der dadurch verbesserten Prognose gelingt es weiterhin selten, Patienten mit metastasiertem Melanom in langfristige Remission zu bringen, so dass auch weiterhin präklinische, translationale und klinische Studien nötig sind, um dieses Ziel zu erreichen.

Das maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor ausgehend von Melanozyten, der eine krankheitsspezifische Mortalität von 20% zeigt (1). Während die Erkrankung im lokalisierten Stadium operativ zu behandeln und in vielen Fällen zu heilen ist, war die Therapie des metastasierten Melanoms bis vor wenigen Jahren ohne effektive Behandlungsoptionen frustran. Mit der Zulassung von Ipilimumab, einem anti-CTLA-4-Antikörper, im Jahr 2011 zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms, wurde eine neue Ära in der Behandlung dieses Malignoms eingeläutet. Zudem wurde damit erstmals in einer randomisierten Studie die klinische Wirksamkeit der Immuntherapie von Tumoren gezeigt und die erste Substanz einer neuen Wirkstoffklasse, den Immuncheckpoint-Blockern, zugelassen. Das Arsenal der Melanomtherapie hat sich innerhalb des letzten Jahrzehnts darüber hinaus erweitert. Durch den Einsatz der Immuncheckpoint-Blocker und der zielgerichteten BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren gehören 5-Jahres-Überlebensraten von 5-10% im metastasierten Stadium der Vergangenheit an (2).


Zielgerichtete Therapien

40-50% aller Melanome haben eine BRAF-Mutation, in 90% der Fälle befindet sich diese im Kodon 600 des Exon 15 (3), welche zur konstitutiven Aktivierung des MAPK-Pfades führt, der wiederum Wachstum und Überleben der Tumorzellen fördert. Erfreulicherweise gelang die Entwicklung sog. selektiver BRAF-Inhibitoren (BRAFi), die bei BRAFV600-Mutation diese Signalkaskade hocheffektiv hemmen können. Für die selektiven BRAFi Vemurafenib und Dabrafenib konnten ein schnelles Therapieansprechen, eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) in klinischen Studien gezeigt werden (4-7). Die erreichte Remission ist jedoch fast immer temporär, und es kommt über verschiedenste Mechanismen zur Resistenzentwicklung (8).
 
In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Kombinationstherapie aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor die Resistenzentwicklung hinauszögert (9). MEK ist ebenfalls Teil des MAPK-Pfades (Abb. 1). Die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib war die erste dieser Art, die in klinischen Studien erprobt wurde. Im September 2015 erfolgte die EMA-Zulassung, basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v. Diese Studien konnten zeigen, dass unter der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib eine Verlängerung des OS und des PFS im Vergleich zur Dabrafenib- (COMBI-d) bzw. Vemurafenib-Monotherapie (COMBI-v) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation erreicht werden konnte (10, 11). Eine weitere Kombinationstherapie aus Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib erhielt im November 2015 sowohl die amerikanische als auch die europäische Zulassung. Die coBRIM-Studie zeigte, dass die Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib das PFS und OS gegenüber einer Vemurafenib-Monotherapie verbessert (12, 13). Dieser duale Wirkansatz limitiert zudem die durch selektive BRAFi verursachte Aktivierung des MAPK-Pfades in BRAFwt-Zellen. Die klassenspezifischen Nebenwirkungen der selektiven BRAFi wie Alopezie, Rash, Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen/Keratoakanthomen und palmo-plantaren Hyperkeratosen treten unter der Kombinationstherapie seltener als unter der jeweiligen Monotherapie auf (10-12). Andere Nebenwirkungen jedoch, wie z.B. gastrointestinale oder kardiale, sind unter der Kombination häufiger (12). Insgesamt bleibt die duale MAPK-Inhibition gut verträglich und stellt die neue zielgerichtete Standardtherapie des BRAFV600-mutierten, fortgeschrittenen Melanoms, dar.

Abb. 1: Signalwege und Angriffspunkte der zielgerichteten Therapie im BRAF-mutierten malignen Melanom (nach (10)).
Abb. 1: Signalwege und Angriffspunkte der zielgerichteten Therapie im BRAF-mutierten malignen Melanom


Die Resistenzentwicklung mit Krankheitsprogress ist auch unter der Kombinationstherapie für die meisten Patienten weiterhin das Hauptproblem. Die Reaktivierung des MAPK-Signalwegs und zunehmende MEK1- und MEK2-Mutationen scheinen hier eine wichtige Rolle zu spielen (14). Weitere Kombinationstherapien befinden sich aktuell noch in der klinischen Erprobung (Abb. 1). In einer Phase-II-Studie (Teil II der Studie) für Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-mutierten Melanom wird die Kombination aus LGX 818 und MEK163 oder BKM120 (PI3K-Inhibitor) oder BGJ398 (panFGFR-Kinase-Inhibitor) oder INC280 (c-MET-Inhibitor) oder LEE01 (CDK4/6-Inhibitor) nach Progression unter LGX818-Monotherapie untersucht, die insbesondere auf das Durchbrechen von Resistenzen abzielen. Ergebnisse hierzu stehen noch aus.


Immuntherapien

Ipilimumab (Yervoy®) stellte die erste Immuntherapie dar, die eine Verbesserung des OS bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom zeigen konnte (15). In einer Analyse aus klinischen Studien wurde berichtet, dass ca. 20% der behandelten Patienten 5 Jahre und länger überleben (16). Historisch wären 5-10% zu erwarten gewesen (1). Neben CTLA-4 wurden auch weitere Immuncheckpoint-Moleküle identifiziert, die vielversprechende Ziele in der Immuntherapie bei Krebs darstellen (17). Insbesondere der Rezeptor PD-1 (programmed death-1) und seine Liganden, PD-L1 und PD-L2, sind in den Fokus der klinischen Entwicklung getreten.

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Nivolumab und Pembrolizumab nicht nur Chemotherapeutika, sondern auch Ipilimumab bezüglich OS und Nebenwirkungsprofil überlegen sind (18-20). Basierend auf diesen Studien erfolgte 2014 durch die FDA und 2015 durch die EMA die Zulassung von Nivolumab (Opdivo®) und Pembrolizumab (Keytruda®) zur Behandlung des nicht-resektablen oder metastasierten Melanoms.
 
Duale Ansätze wurden auch bei den Immuncheckpoint-Blockern bereits erprobt und zeigen vielversprechende klinische Daten und neue Angriffspunkte (21). In der Phase-II-Studie CheckMate -069 wurde Nivolumab plus Ipilimumab versus Ipilimumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom verglichen. Ein statistisch signifikant besseres objektives Ansprechen und längeres PFS wurde bei den Patienten unter der Kombinationstherapie dokumentiert (22). Die Ergebnisse dieser Studie führten Anfang Oktober 2015 zur FDA-Zulassung der Kombinationstherapie zur Behandlung von Patienten mit nicht-resektablen oder metastasierten BRAF-V600wt-Melanomen. In der dreiarmigen Phase-III-Studie CA209-067 wurde Nivolumab plus Ipilimumab mit den entsprechenden Monotherapien verglichen (23). Nivolumab verlängerte ebenso wie die Kombinationstherapie das PFS von therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie. Bei 55% der Patienten unter der Kombinationstherapie kam es zu Grad-3/4-Toxizitäten (nach CTCAE) (Nivolumab-Monotherapie: 16,3%). Die Rolle der PD-L1-Expression als prädiktiver Biomarker wurde in dieser Studie ebenfalls untersucht. Erste Daten deuten darauf hin, dass die Patienten, bei denen mindestens 1% der Tumorzellen PD-L1-positiv sind, keinen Vorteil in Bezug auf das PFS durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie haben. Daten hinsichtlich des OS stehen noch aus.

Antikörper gegen weitere Immuncheckpoint-Moleküle wie LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3), ein Oberflächenmolekül, das in ähnlicher Weise wie CTLA-4 und PD-1 die T-Zellaktivität reguliert (21), oder Urelumab, ein CD137-Agonist, der eine kostimulatorische Wirkung auf zytotoxische T-Zellen hat, befinden sich bereits in klinischer Erprobung.


Fazit

Die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms hat sich in den letzten Jahren drastisch verändert. Zielgerichtete Therapien und Immuncheck-point-Inhibitoren stellen einen Wendepunkt nicht nur in der Therapie des malignen Melanoms, sondern auch in der Therapie anderer maligner Tumorerkrankungen dar. In der zielgerichteten Therapie löst die Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren die Monotherapie mit einem BRAFi bei BRAFV600-mutierten Melanomen ab. Toxizitäten sind ein relevantes Thema, insbesondere in der vielversprechenden Kombinationstherapie aus einem CTLA-4- und einem PD-1-Inhibitor, welche jedoch bei frühzeitiger Erkennung gut behandelbar sind. Neue Substanzen und Kombinationen sind bereits in der Erprobung. Präklinische und translationale Studien erlauben zudem ein besseres Verständnis der Wirkmechanismen sowohl der Immuncheckpoint-Blocker als auch der zielgerichteten Therapien, die zur Weiterentwicklung dieser Therapieformen beitragen könnten.

 

PD dr. med. Bastian Schilling

PD Dr. med. Bastian Schilling

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstr. 55
45147 Essen

E-Mail: Bastian.schilling@uk-essen.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



I. Cosgarea, B. Schilling, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum, Universität Duisburg-Essen, Essen und Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)

The therapeutic landscape of metastatic melanoma has changed tremendously over the past 5 years. The use of BRAF inhibitors leads to a rapid and impressive response in patients with BRAFV600-mutant metastatic melanoma. These frequent responses are usually transient due to the emergence of drug resistance. Immune-checkpoint inhibitors represent another milestone in the treatment of metastatic melanoma, making long time survival possible for the first time. However, drug resistance and early disease progression are still clinical challenges. An ongoing search for new therapeutic strategies has led to the emergence of dual therapies with promising perspectives. With translational studies helping to understand melanoma pathogenesis and an improved insight into therapeutic mechanisms, new therapies and combinational approaches are still under evaluation.



Keywords: targeted therapy, immune checkpoint inhibitors, dual therapy, long term survival

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Balch CM et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;27(36):6199-206.
(2) Agarwala SS. Current systemic therapy for metastatic melanoma. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9(5):587-95.
(3) Menzies AM et al. Dabrafenib and its potential for the treatment of metastatic melanoma. Drug Des Devel Ther 2012;6:391-405.
(4) Chapman PB et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364(26):2507-16.
(5) Chapman PB et al. Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized, open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAF(V600E)-mutated melanoma. J Clin Oncol 2012;30(15).
(6) Hauschild A et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380(9839):358-65.
(7) Sosman JA et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012;366(8):707-14.
(8) Samatar AA et al. Targeting RAS-ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nat Rev Drug Discov 2014;13(12): 928-42.
(9) Paraiso KH et al. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy. Br J Cancer, 2010;102(12):1724-30.
(10) Menzies AM et al. Systemic treatment for BRAF-mutant melanoma: where do we go next? Lancet Oncol 2014;15(9):e371-81.
(11) Grob JJ et al. Comparison of dabrafenib and trametinib combination therapy with vemurafenib monotherapy on health-related quality of life in patients with unresectable or metastatic cutaneous BRAF Val600-mutation-positive melanoma (COMBI-v): results of a phase 3, open-label, randomised trial. Lancet Oncol 2015;16(13):1389-98.
(12) Schadendorf D et al. Health-elated quality of life impact in a randomised phase III study of the combination of dabrafenib and trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with BRAF V600 metastatic melanoma. Eur J Cancer 2015;51(7):833-40.
(13) Larkin J et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371(20):1867-76.
(14) Larkin J et al. Update of progression-free survival (PFS) and correlative biomarker analysis from coBRIM: Phase III study of cobimetinib (cobi) plus vemurafenib (vem) in advanced BRAF-mutated melanoma. J Clin Oncol 2015;33(15).
(15) Van Allen EM et al. Whole-exome sequencing and clinical interpretation of formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples to guide precision cancer medicine. Nat Med 2014;20(6):682-8.
(16) Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8):711-23.
(17) Schadendorf D et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol 2015; 33(17):1889-94.
(18) Topalian SL et al. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell 2015;27(4): 450-61.
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(20) Ribas A et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16(8):908-18.
(21) Robert C et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015; 372:2521-2532.
(22) Melero I et al. Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer. Nat Rev Cancer 2015;15(8): 457-72.
(23) Postow MA et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372(21): 2006-17.
(24) Larkin J et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015;373(1):23-34.

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