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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2014

"Die Immunonkologie wird die Therapie maligner Tumoren in den nächsten 5 Jahren revolutionieren"

Interview mit Prof. Dirk Schadendorf, Universitätsklinikum Essen, Klinik für Dermatologie

Lange Zeit hat es kaum Fortschritte in der Behandlung des malignen Melanoms gegeben. Dann wurden vor wenigen Jahren erstmals bemerkenswerte Behandlungseffekte mit Ipilimumab bekannt, später mit den BRAF-Inhibitoren. Vielversprechende Newcomer sind die PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitoren und innerhalb kürzester Zeit wurden spektakuläre Ergebnisse mit weiteren neuen Substanzen und Kombinationen präsentiert. Wo geht die Reise hin in der Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms?

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JOURNAL ONKOLOGIE: In die Therapie des metastasierten/nicht-resezierbaren Melanoms ist nach jahrzehntelangem Stillstand erst vor wenigen Jahren sehr viel Bewegung gekommen. Was bildete den Auftakt?

Schadendorf: Der Durchbruch kam nach 30 Jahren im Jahr 2010 mit der Publikation einer Studie im NEJM, die erstmals in prospektiver und randomisierter Weise gezeigt hat, dass der CTLA-4-Antikörper  Ipilimumab in der Lage ist, das Leben von Patienten mit metastasiertem Melanom zu verlängern. Damit wurde erstmals gezeigt, dass ein Therapiefortschritt beim metastasierten malignen Melanom möglich ist. Alle vorherigen Studien waren frustran. Das führte im Jahr 2011 zur Zulassung von Ipilimumab (Yervoy®) in Europa zur Zweitlinientherapie. Seit Herbst letzten Jahres ist Ipilimumab in Europa auch als Erstlinientherapie zugelassen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Nur drei Jahre später stehen nun mehrere aktive Substanzen zur Verfügung, sowohl für die Zweitlinien- als auch für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Melanoms. Woran orientiert sich die Auswahl?

Schadendorf: Die Frage der Sequenz ist aufgrund der sehr schnellen Entwicklung und Zulassung von neuen Medikamenten noch nicht geklärt. Ipilimumab setzen wir immer dann ein, wenn wir davon überzeugt sind, dass der Patient am besten davon profitieren könnte, auch in der Erstlinientherapie. Sicherlich benötigt eine Immuntherapie mit Ipilimumab mehr Zeit um zu wirken, mindestens 3-4 Monate. Wenn ein Patient eine aggressive, symptomatische Tumorerkrankung hat, benötigt man ein schnell wirksames Medikament. Eine zielgerichtete Therapie z.B. mit einem BRAF-Inhibitor kann innerhalb weniger Wochen einen Einfluss auf den Tumor haben, da der Signalweg direkt angegriffen und der Metabolismus der Tumorzellen direkt abgeschaltet wird.

JOURNAL ONKOLOGIE: Rezidive können - zumindest bei einem Teil der Patienten - schon relativ früh unter BRAF-Inhibitoren auftreten. Wäre es sinnvoll, dass man noch vor dem Rezidiv auf eine Immuntherapie umstellt?

Schadendorf: Wann eine Therapie gewechselt werden sollte, ist eine der Diskussionen, die wir augenblicklich intensiv führen. Im Moment gibt es noch keine Evidenz für den richtigen Zeitpunkt. Noch ist es eine Entscheidung aus dem Bauch heraus. Zielgerichtete Therapien z.B. mit Vemurafenib und Dabrafenib sind noch neuer und die Nachbeobachtungszeiten sind entsprechend kürzer. Wir haben aber z.B. an unserem Zentrum Patienten, die seit mehr als 4 Jahren auf eine zielgerichtete Therapie sowohl mit Vemurafenib als auch mit Dabrafenib ansprechen. Es gibt also auch Patienten, die von einer zielgerichteten Therapie langfristig profitieren. Auch bei anderen Tumorarten entwickeln sich oftmals Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien, doch bei einem gewissen Anteil der Patienten - mindestens 10-15% - dürfen wir ein langfristiges Ansprechen über Jahre von dieser Therapie erwarten. Insofern ist es im Moment schwierig abzuschätzen, wann eine Therapie umgestellt werden soll. Es gibt noch keine messbaren Parameter, die bei einer solchen Therapieentscheidung helfen könnten. Wer zu den Langzeitrespondern gehört, ist aktuell ein intensives Forschungsgebiet.

JOURNAL ONKOLOGIE: Ein weiteres großes Thema sind Kombinationsregime. Was sind interessante Kombinationen?

Schadendorf: Es konnte sowohl mit der Monotherapie mit Ipilimumab als auch mit der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren ein sichtbarer Fortschritt erzielt werden. Doch es ist bereits jetzt klar, dass der zukünftige Standard die Kombination sein wird.

In allen bisherigen Kombinationsstudien können wir bereits jetzt sehen, dass die Ansprechraten und die progressionsfreien Zeiten - und in Phase-II-Studien auch die Überlebenszeiten - mit der Kombination noch besser sein werden als mit den Monosubstanzen. Zum einen sind dies Kombinationen von BRAF- und MEK-Inhibitoren. Hierzu gibt es mehrere große, aktuell durchgeführte  Zulassungsstudien, auf deren Ergebnisse wir warten. Die COMBI-d-Studie, die bereits auf dem ASCO vorgestellt worden ist, zeigt, dass die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib die progressionsfreie Zeit verlängert und wahrscheinlich auch das Überleben verlängern wird. Es gibt eine bestätigende Studie, deren Ergebnisse wahrscheinlich kommendes Jahr veröffentlicht werden. Nach diesen ersten Daten hat die FDA diese Kombination in den USA bereits zugelassen. In Europa wird die Zulassung in der 2. Hälfte nächsten Jahres erwartet.

Die Firmen Roche und Novartis haben ähnliche Kombinationen in der Entwicklung, hier werden die Ergebnisse nicht vor Mitte nächsten Jahres bekannt sein und der Zulassungsprozess in Europa wird sich wahrscheinlich bis 2016 hinziehen.

Dann gibt es die Kombinationsmöglichkeit von Ipilimumab mit PD-1-Antikörpern. Sowohl der PD-1-Antikörper Nivolumab von Bristol-Myers Squibb als auch der PD-1-Antikörper Pembrolizumab von MSD werden wahrscheinlich schon im nächsten Jahr eine Zulassung in Europa erhalten, weil die alleinige Therapie mit den PD-1-Antikörpern ebenfalls einen Fortschritt in der Therapie darstellt. Insbesondere der direkte Effekt auf die Tumoren ist deutlich stärker als mit dem CTLA4-Antikörper. Die erste Studie mit Nivolumab im Vergleich zu DTIC wurde vorzeitig abgebrochen wegen einer deutlichen Überlegenheit gegenüber dem alten Standard. Von Ipilimumab und Nivolumab erwarte ich einen weiteren Fortschritt.

Die PD-1-Antikörper als Monosubstanzen sind verhältnismäßig gut verträglich. In der Kombination mit Ipilimumab haben jedoch zwei Drittel der Patienten starke Nebenwirkungen von Grad 3 und 4, die teilweise auch einen Krankenhausaufenthalt notwendig machen. Die Frage wird sein, wie groß der Vorteil im Vergleich zu den Nebenwirkungen sein wird. Ich denke, dass die Aggressivität der Therapie gerechtfertigt ist, wenn es uns gelingt damit einen signifikanten Anteil dieser Patienten in ein Langzeitüberleben zu überführen, so dass sie dann tatsächlich zu einem größeren Anteil 4-5 Jahre überleben und vielleicht sogar geheilt sind. Es wird sich auch die Frage stellen, welche Patienten behandeln wir besser nur mit PD-1-Antikörpern, welche mit der Kombination und welche Patienten mit einer Sequenz.

JOURNAL ONKOLOGIE: Es gibt ja noch eine Reihe anderer Substanzen mit anderen Wirkansätzen, die nach ersten Studienergebnissen auch vielversprechend sind. Wie werden diese sich einordnen?


Schadendorf: Was uns in den nächsten 5 Jahren beschäftigt halten wird, sind die PD-1- und PD-L1-Antikörper, die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren, die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren und wie wir die Substanzen sequenziell einsetzen. Zusätzlich wird es zielgerichtete Substanzen geben für die NRAS-mutierten Patienten, außerdem MEK-Inhibitoren in Kombination mit weiteren Inhibitoren, und Substanzen, die bei Resistenz einzusetzen sind. Im Moment entwickeln sich PD-1-, BRAF- und MEK-Inhibitoren als die neuen Säulen in der Melanom-Therapie. Fusionsproteine, onkolyti-sche Viren usw. müssen in diesem sich schnell entwickelnden Feld erst einen Platz finden. Darüber hinaus befinden sich weitere Checkpoint-inhibitorische Antikörper in der Entwicklung, die als Kombinationspartner für die PD-1-Antikörper zur Verfügung stehen und derzeit in Phase-I/II-Studien geprüft werden. Sobald sich positive Signale zeigen, werden diese in Kombinationen geprüft und als erstes eingesetzt werden. Die Checkpoint-Blockade ist ein sehr wirksames onkologisches Prinzip. Im Übrigen nicht nur beim Melanom, auch bei Lungentumoren, beim Nierenzellkarzinom. Ebenso gibt es bei hämatologischen Neoplasien wie dem Lymphom erste Hinweise darauf, dass dieses Prinzip ebenfalls sehr wirksam ist.

JOURNAL ONKOLOGIE: Auf die Checkpoint-Inhibitoren müssten eigentlich alle Tumoren ansprechen.

Schadendorf: Grundsätzlich ist das richtig. Die Interaktion von Tumor und Immunsystem ist ja ein Prinzip, das immer ähnlich abläuft. Das Spektakuläre bei den Checkpoint-Inhibitoren ist, dass wir jetzt schon mit Ipilimumab beim Melanom Tumorschrumpfung und langfristige Tumorkontrolle sehen. Ein Teil der Euphorie und Erwartungshaltung basiert darauf, dass diese neuen Checkpoint-Inhibitoren eine noch stärkere und direkte Tumorwirkung entfalten, mit denen eine Langzeitkontrolle erreicht werden kann. Das mittlere Ansprechen auf eine Therapie liegt inzwischen bei 2 Jahren. Wir müssen jetzt natürlich größere Patientenkollektive behandeln und länger nachbeobachten, um zu sehen, ob diese Euphorie tatsächlich gerechtfertigt ist.

Welche Patienten langfristig profitieren, wissen wir im Moment auch noch nicht. Es wird die Suche nach Biomarkern beginnen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wenn Sie jetzt 5 Jahre zurückblicken und 5 Jahre vorausblicken - wo stehen wir jetzt und was können wir erwarten?

Schadendorf: Vor 5 Jahren im Jahr 2010, lag die 5-Jahresüberlebensrate von Patienten mit metastasiertem Melanom bei unter 5%. In 5 Jahren erwarte ich einen Anstieg der 5-Jahresüberlebensrate auf 40-50%. Mit der BRAF/MEK-Kombination haben die Patienten ein mittleres Überleben von über 2 Jahren, mit dem PD-1-Antikörper erwarte ich ein mittleres Überleben von ebenfalls über 2 Jahren, das möglicherweise mit der Kombination PD-1 plus Ipilimumab noch länger ist.

In 5 Jahren, werden wir auch die Sequenzen noch besser verstehen, zumal wir in den nächsten 5 Jahren noch weitere Therapieoptionen zur Verfügung haben werden, mit denen Resistenzen überwunden werden können und Biomarker dabei helfen werden, die Patienten besser zu identifizieren, die tatsächlich profitieren und länger überleben. Im Moment erleben wir eine sehr aufregende Zeit und ich sehe noch kein Ende dieser Aufregung. Die Immunonkologie wird die Therapie von malignen Tumoren in den nächsten 5 Jahren revolutionieren. Davon bin ich fest überzeugt.

Vielen Dank für das Gespräch!

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