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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. August 2013

Die Haarzell-Leukämie - Fortschritte der letzten 50 Jahre

S. Dietrich, A. D. Ho, T. Zenz, Medizinische Klinik V, Heidelberg.

Die Haarzell-Leukämie ist eine sehr seltene Erkrankung der B-Lymphozyten, die durch einen indolenten Verlauf gekennzeichnet ist. Im Jahr 1958 wurde die Haarzell-Leukämie erstmals als eigenständige Entität beschrieben. Das Überleben der Patienten zu dieser Zeit war vor der Entwicklung effektiver Therapien mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von ca. 4 Jahren sehr kurz. Neue und effektive Therapien haben die Prognose der Haarzell-Leukämie dramatisch verbessert. Dieser Übersichtsartikel fasst die Entwicklung des jetzigen Verständnisses der Haarzell-Leukämie zusammen.

Die Haarzell-Leukämie ist eine maligne Erkrankung der B-Lymphozyten, die 1958 erstmals als eigenständige Entität beschrieben wurde (1). Feine Zytoplasmaausläufer charakterisieren die Morphologie der reifen maligne entarteten B-Lymphozyten und gaben der Haarzell-Leukämie ihren Namen. Mit einer Inzidenz von etwa 0,3/100.000 Personen gehört die Haarzell-Leukämie zu den sehr seltenen Erkrankungen, den sog. "orphan diseases". Die Altersspanne für das Auftreten der Haarzell-Leukämie ist breit, ein Erkrankungsgipfel findet sich jedoch bei ca. 50 bis 55 Jahren. Zudem sind Männer 4 mal häufiger betroffen als Frauen. Die Haarzell-Leukämie nimmt meist einen schleichenden Verlauf und gehört zu der Gruppe der indolenten B-Zell-Neoplasien. Transformationen in eine akute Leukämie oder ein aggressives Lymphom sind bisher nicht bekannt. Charakteristische Symptome der Haarzell-Leukämie sind eine meist ausgeprägte Panzytopenie sowie Splenomegalie (2). Im Gegensatz zu anderen B-Zell-Neoplasien geht die Haarzell-Leukämie nur selten mit einer Lymphadenopathie einher. Die sog. Haarzellen akkumulieren im Knochenmark der betroffenen Patienten und führen zur Verdrängung der normalen Hämatopoese. Nicht selten ist die Haarzell-Leukämie eine Zufallsdiagnose, meist führen die Symptome der Panzytopenie jedoch zur Diagnose. Trotz des indolenten Charakters der Haarzell-Leukämie ist der natürliche Verlauf von Komplikationen infolge der Panzytopenie geprägt. Insbesondere Infekte mit z.T auch außergewöhnlichen Erregern gehören zu den schwerwiegendsten Komplikationen.

Biologie der Haarzell-Leukämie

Die Haarzell-Leukämie unterscheidet sich von vielen anderen B-Zell-Malignomen durch das häufige Fehlen einer Lymphknotenbeteiligung sowie die geringe Anzahl von chromosomalen Aberrationen. Auch zeigt sich häufig eine ausgeprägte Knochenmarksfibrose, die eine Knochenmarksaspiration häufig unmöglich macht ("dry tap"). Gen-Expressionsstudien beschrieben Memory-B-Zellen als mögliche benigne Ursprungszellen der Haarzell-Leukämie, die genaue Pathophysiologie der Haarzell-Leukämie blieb bis vor Kurzem jedoch ungeklärt (3).

Mitte des Jahres 2011 wurde erstmals die wahrscheinlich krankheitsverursachende Alteration der Haarzell-Leukämie beschrieben. Die Arbeitsgruppe um Prof. B. Falini konnte mithilfe eines "Whole Genome Sequencing"-Ansatzes zeigen, dass nahezu 100% aller klassischen Haarzell-Leukämien eine Mutation in einem Zellwachstum-regulierenden Eiweiß (BRAF) tragen (4). Diese Ergebnisse wurden inzwischen von anderen Arbeitsgruppen bestätigt (5, 6). Bei dieser Mutation kommt es zu einem Austausch der Aminosäure Valin gegen Glutamin in Position 600 (BRAF V600E), was eine konstitutive Aktivierung des onkogenen MEK-ERK-Signalweges zur Folge hat (4). Als Konsequenz dieser konstitutiven Aktivierung kommt es zur Erhöhung der Apoptoseresistenz der maligne entarteten B-Zellen. Die Hypothese, dass es sich bei der BRAF-V600E-Mutation um eine krankheitsverursachende Alteration handelt, wird auch dadurch unterstützt, dass nicht nur fast alle Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie die Mutation tragen, sondern alle Haarzellen des Patienten auch das mutierte Gen aufweisen.

Diagnostik

Das charakteristische Aussehen der Haarzellen ist oft schon im Ausstrich des peripheren Blutes hinweisend. Haarzellen sind durch ihre Größe, runde bis ovale Nucleoli und eine aufgelockerte Chromatinstruktur gekennzeichnet. In der Zellmembran der Haarzellen zeigen sich feine Zytoplasmaausläufer, die der Erkrankung ihren Namen verleihen. Da nur ein sehr kleiner Anteil der Haarzellen im peripheren Blut zu finden ist, ist für die Diagnosesicherung meist eine Knochenmarksdiagnostik notwendig. Knochenmarksaspirationen sind zudem aufgrund des infiltrierten Knochenmarks nicht selten erfolglos, weshalb oft eine Knochenmarksbiopsie durchgeführt werden muss. Das Muster der Haarzell-Infiltrate im Knochenmark kann sehr variabel sein und reicht von diffusen bis zu fokalen Infiltraten. Der Anteil der Retikulinfasern im Knochenmark ist in Begleitung der Haarzell-Infiltrate oft erhöht. Immunhistochemisch kann die Diagnose durch Färbung der Knochenmarksbiopsate mit CD20, DBA.44 (Antikörper reaktiv gegen CD72) und Tartrat-resistenter saurer Phosphatase (TRAP) mit einer Sensitivität von nahezu 100% gestellt werden (7). Zudem konnte gezeigt werden, dass diese Färbungen auch mit einer hohen Spezifität verbunden sind, da DBA.44 und TRAP nur in 3% aller übrigen lymphoproliferativen Erkrankungen positiv waren (8).

Im peripheren Blut oder Knochenmarksaspirat kann die Diagnose der Haarzell-Leukämie auch mittels Durchflusszytometrie gestellt werden. Neben konventionellen B-Zell-Markern wie CD19, CD20 und CD22, haben die Marker CD11c, CD25, CD103 und CD123 eine sehr gute Sensitivität, die Haarzell-Leukämie von anderen B-Zell-Neoplasien abzugrenzen (9). Üblicherweise sind 3 von 4 positiven Markern ausreichend, um die Diagnose einer Haarzell-Leukämie stellen zu können.

Haarzell-Leukämie-Variante

Historisch wurden zwei unterschiedliche Verlaufsformen der Haarzell-Leukämie beschrieben. Hierbei grenzte man von der häufigeren klassischen Verlaufsform (ca. 90%) die deutlich seltenere Haarzell-Leukämie-Variante ab (ca. 10%). Im Unterschied zur klassischen Haarzell-Leukämie ist die Haarzell-Leukämie-Variante durch einen aggressiveren Verlauf gekennzeichnet. Zudem haben Patienten mit der Haarzell-Leukämie-Variante häufig eine Leukozytose, ein leicht zu aspirierendes Knochenmark und sind meist negativ für TRAP in der Immunhistochemie. Immunphänotypisch ist die Haarzell-Leukämie-Variante positiv für B-Zell-Antigene, CD103 und CD11c; CD25 ist im Unterschied zur klassischen Verlaufsform jedoch meist negativ. Ein weiterer wichtiger Hinweis, die Haarzell-Leukämie-Variante von der klassischen Haarzell-Leukämie abzugrenzen, ergibt sich aus der Tatsache, dass BRAF-Mutationen nur bei der klassischen, aber nicht bei der Haarzell-Leukämie-Variante auftreten (12). Des Weiteren ist das Ansprechen der Haarzell-Leukämie-Variante auf konventionelle Therapieansätze mittels Purinanaloga oft schlechter als bei der klassischen Verlaufsform. Aufgrund der Summe dieser Unterschiede wurde die Haarzell-Leukämie-Variante in der aktuellen WHO-Klassifikation als provisorisch eigenständige Entität aufgeführt. Gegenwärtig sollte die Haarzell-Leukämie-Variante deshalb lediglich als wichtige Differentialdiagnose der klassischen Haarzell-Leukämie betrachtet werden. Die im Folgenden aufgeführten Zusammenfassungen der Therapie der Haarzell-Leukämie sind somit nicht auf die Haarzell-Leukämie-Variante zu übertragen (13).

Konventionelle Therapieansätze


Bei vielen Patienten ist eine spezifische Therapie nach Diagnosestellung nicht notwendig. Für asymptomatische Patienten mit stabilen Blutwerten ist eine "watch and wait"-Strategie indiziert. Patienten mit Symptomen, die mit Beeinträchtigungen im Alltag verbunden sind oder Patienten, die über Schmerzen aufgrund einer massiven Splenomegalie klagen, werden von einer spezifischen Therapie profitieren. Der wichtigste Grund, eine Therapie zu initiieren, besteht in einer zunehmenden Knochenmarksinsuffizienz. Bei einem Hämoglobin < 12 g/l, Thrombozyten < 100.000/µl und Granulozyten < 1.000/µl ist eine Knochenmarksbiopsie zur Evaluation einer Therapieindikation indiziert (14). Zeigt sich in der Knochenmarksdiagnostik eine Verdrängung der normalen Hämatopoese durch Haarzell-Infiltrate als Ursache der Zytopenie, so sollte eine Therapie eingeleitet werden.

Vor Einführung effektiver medikamentöser Therapien bestand die Standardtherapie in der Splenektomie (15). Trotz kurzfristiger Remissionen nach Splenektomie bleibt bis heute unklar, ob diese das Überleben zu verbessern vermag. Eine erste maßgebliche Verbesserung für Patienten mit Haarzell-Leukämie ergab sich nach Einführung von Interferon-α als Therapieoption in den 80er Jahren. Die Gesamtansprechraten liegen bei ca. 80%, wobei die Rate kompletter Remissionen nur ca. 20% beträgt (16).

Ein weiterer großer Fortschritt ergab sich nach Etablierung der Purinanaloga Pentostatin (16-18) und Cladribin (19-21) für die Therapie der Haarzell-Leukämie. Ein direkter Vergleich von Interferon-a und Pentostatin zeigte einen klaren Vorteil zugunsten von Pentostatin (16). In Anbetracht dieser sehr guten Erfolge mittels Purinanaloga, bleiben sowohl Interferon-α als auch die Splenektomie den refraktären Patienten vorbehalten. Interferon-a kann bei Patienten mit schwerer Panzytopenie oder Infektionen vor geplanter Chemotherapie eingesetzt werden, um vorbestehende Neutropenien zu verbessern.

Sowohl Pentostatin als auch Cladribin induzieren in mehr als 80% der Patienten eine komplette Remission, die bei vielen Patienten zudem sehr lange vorhalten kann. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) nach Purinanaloga-Therapie in der Erstlinie übersteigt in vielen Studien die Grenze von 10 Jahren (19, 20, 22). Eine Vielzahl publizierter Patientenserien demonstriert zweifelsfrei die sehr gute Wirksamkeit von Pentostatin und Cladribin. Ein direkter Vergleich beider Substanzen in einer großen Phase-III-Studie fehlt jedoch bisher. In einer retrospektiven Studie eines großen Zentrums konnte im Langzeitvergleich kein Unterschied zwischen beiden Medikamenten gezeigt werden (23).

Eine Vielzahl unterschiedlicher Behandlungsschemata mit Cladribin wurde bisher beschrieben. Hierzu zählen die kontinuierliche Infusion von Cladribin (0,1 mg/kg/d) über 7 Tage, die Infusion von Cladribin (0,14 mg/kg/d) über 2 Stunden an 5 aufeinander folgenden Tagen, sowie die subkutane Injektion von Cladribin (0,14 mg/kg/d) entweder an 5 aufeinander folgenden Tagen oder einmal wöchentlich für 6 Wochen. Die größte Erfahrung besteht zweifelsohne für die Dauerinfusion von Cladribin über 7 Tage, da dieses Schema als erstes breite Akzeptanz fand. Dennoch gibt es gute Evidenz, dass die subkutane Gabe sowie die intravenöse Bolusinjektion gleichwertig zu sein scheinen. Randomisierte Studien konnten keinen Unterschied zwischen der Gabe von Cladribin über 2 Stunden an 5 Tagen und der wöchentlichen intravenösen Gabe über 6 Wochen zeigen (21). Gleichermaßen konnte für die subkutane Gabe über 5 Tage kein Unterschied zur Gabe über 6 Wochen in Bezug auf Toxizität und Effektivität gezeigt werden (24).

Eine Alternative stellt die Gabe des Purinanalogons Pentostatin dar. In Analogie zu Cladribin konnte auch für Pentostatin eine hohe Effektivität bei Patienten mit Haarzell-Leukämie nachgewiesen werden. Vergleichbar hohe Raten dauerhafter kompletter Remissionen wurden nach Pentostatin-Behandlung berichtet (16, 18, 25). Ein potentieller Vorteil der Pentostatin-Therapie ergibt sich aus dem zweiwöchentlichen Infusionsintervall; einige Autoren postulieren, dass die Pentostatin-Gabe alle 2 Wochen eine geringere Myelotoxizität zur Folge hat (14, 18). Ein Vorteil von Pentostatin besteht auch darin, dass bei kumulativer Hämatotoxizität das Infusionsintervall vergrößert werden kann.

Zusammenfassend besteht kein klarer Konsensus, welchem Therapieregime bzw. welchem Purinanalogon der Vorzug zu geben ist. Die Sequenz und Wahl des Schemas bleibt somit jedem Zentrum überlassen. Vielmehr bleibt jedoch zu erwähnen, dass bei Versagen eines Purinanalogons das noch nicht Verabreichte durchaus noch erfolgreich sein kann (14).

Ansprechen auf Purinanaloga und minimale Resterkrankung

Patienten, die infolge einer Purinanaloga-Therapie mit einer kompletten Remission (CR) ansprechen, haben ein medianes PFS von mehr als 10 Jahren, wobei das mediane PFS der Patienten mit einer partiellen Remission (PR) nur bei ca. 3-5 Jahren liegt (22). Ziel der Behandlung sollte deshalb das Erreichen einer kompletten Remission sein. Die CR ist definiert als komplette Normalisierung der Blutwerte und der Organomegalie sowie das Verschwinden der Haarzellen aus Blut und Knochenmark. Bei der CR sollten in der Immunhistochemie der Knochenmarksbiopsie nicht mehr als 3 CD20+ oder DBA.44+ Zellen zusammenstehen. Die PR ist im Gegensatz dazu erreicht, wenn es zu einer Normalisierung der Blutwerte bei einer mindestens 50%igen Reduktion der Organomegalie und der Haarzell-Last im Knochenmark kommt. Auch für die PR ist ein komplettes Verschwinden der zirkulierenden Haarzellen gefordert. Aufgrund der Kinetik des Ansprechens der Haarzell-Leukämie sollte das Ansprechen auf eine Therapie mit Purinanaloga erst 4-6 Monate nach Abschluss der Therapie evaluiert werden. Im Falle einer PR sollte ein erneuter Zyklus Purinanaloga (ggfs. mit CD20-Antikörpern) diskutiert werden. In einer Studie mit 242 Patienten (26) wurden 18 Patienten, die nach initialer Behandlung zunächst nur eine PR erreicht hatten, nach 4-7 Monaten erneut mit Cladribin behandelt. Dies führte zu einer CR bei 14 der 18 Patienten, von denen 13 Patienten nach 6 Jahren die CR aufrecht erhalten konnten.

Eine Reihe von Autoren berichten, dass minimale Resterkrankung (MRD) nach stattgehabter Purinanaloga-Therapie durch Rituximab erfolgreich eradiziert werden kann (27, 28). Obwohl es Hinweise gibt, dass MRD-Positivität zum Zeitpunkt der Evaluation des Ansprechens mit einem verkürzten PFS verbunden ist (29), so ist die Behandlung bis zur MRD-Negativität und generell das Monitorieren der MRD keine gängige klinische Praxis. Auch ist nicht bekannt, ob das Erreichen von MRD-Negativität das Gesamtüberleben der Patienten mit Haarzell-Leukämie verbessert. Der Stellenwert insbesondere im Kontext zielgerichteter Therapieansätze muss in Zukunft allerdings noch geklärt werden.

Behandlung der rezidivierten und refraktären Haarzell-Leukämie

Die meisten Patienten mit Haarzell-Leukämie können im Rezidiv meist ein weiteres Mal mit dem Erstlinien-Schema in Remission gebracht werden. Else et al. konnten zeigen, dass Patienten in zweiter CR ein vergleichbar langes PFS haben (22). Der prozentuale Anteil der Patienten, die erneut in CR zu bringen sind, sinkt jedoch mit jeder Therapielinie (22, 33). Für Patienten, die für weniger als 2 Jahre in Remission verbleiben, empfiehlt es sich allerdings, das Purinanalogon zu wechseln und die Therapie durch Rituximab zu erweitern (34). Auch Patienten, die kein Ansprechen auf Purinanaloga aufweisen, können noch erfolgreich mit Rituximab behandelt werden. Das am besten dokumentierte Regime sieht 8 Rituximab-Gaben im Wochenabstand vor (35). Bei initialer Resistenz auf Purinanaloga sprachen in einer kleinen Studie 12 von 15 Patienten auf eine Salvage-Therapie mit Rituximab an (36).

Trotz sehr effektiver Behandlungsstrategien verbleibt ein kleiner Teil von Patienten, deren Zytopenien nicht durch konventionelle Behandlungsstrategien zu verbessern sind (10). Für einen experimentellen Ansatz mithilfe eines an einen CD22-Antikörper gekoppelten Immunotoxins konnten bereits erste Erfolge verzeichnet werden (37). Ein vielleicht noch attraktiveres Target stellt jedoch die Krankheits-definierende und in annähernd 100% aller klassischen Haarzellen vorhandene Mutation des BRAF-(V600E)-Gens dar. Zudem existieren spezifische BRAF-Inhibitoren, von denen Vemurafenib bereits für die Behandlung des malignen Melanoms zugelassen ist (38). Aus diesen Gründen haben wir einen Patienten mit refraktärer Haarzell-Leukämie erstmals mit Vemurafenib behandelt. Der Patient hatte eine fast komplette Infiltration seines Knochenmarks mit Haarzellen, eine massive Splenomegalie (24,8x8,3 cm) und eine schwere Panzytopenie (Leukozyten 680/µl; Hämoglobin 10 g/dl; Thrombozyten 36.000/µl). Keine der zuvor gegebenen Regime (Cladribin, Pentostatin oder Rituximab) führte zu einer Verbesserung der Panzytopenie. Nach initialer Dosis von einmalig 960 mg Vemurafenib begannen wir die Therapie mit 240 mg zweimal täglich. Bereits bei dieser geringen Dosis kam es zu einer prompten Verkleinerung der vergrößerten Milz und einer hoch signifikanten Abnahme der Knochenmarksinfiltration durch Leukämiezellen (Abb. 1). In der Folge kam es zu einer sehr raschen Normalisierung der Blutwerte. Beeindruckend war hierbei die überdurchschnittlich rasche Dynamik des Ansprechens, bereits 6 Tage nach Therapiebeginn verkleinerte sich die Milz von 24,8x8,3 cm auf 18,8x6,9 cm. Auch die Erholung des peripheren Blutbildes folgte einem sehr raschen Verlauf (Tab. 1). In der Folge konnte der Erfolg dieses Therapieansatzes bei Patienten mit Haarzell-Leukämie, die in Cambridge und Nizza behandelt wurden, bestätigt werden (39, 40).

 

Abb. 1: Die linke Abbildung zeigt die hochgradige Infiltration des Knochenmarks durch Haarzell-Leukämiezellen vor Therapie mit Vemurafenib. Die rechte Abbildung zeigt das fast vollständige Verschwinden der Haarzellen aus dem Knochen nach 36 Tagen Therapie mit Vemurafenib.
 

 

Tab. 1: Dynamik des Ansprechens der Haarzell-Leukämie auf Vemurafenib. d=Tage, CR=Komplette Remission, PR=Partielle Remission.

Die BRAF-Inhibition als Therapieansatz - Stellenwert und Herausforderungen

Die V600E-Mutation des BRAF-Gens ist nicht nur bei fast allen Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie zu finden, sondern betrifft auch alle Zellen des jeweiligen Haarzell-Klons. Diese Beobachtungen verdeutlichen, dass die BRAF-V600E-Mutation eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Erkrankung einnimmt. Aus diesen Gründen stellt sie ein ideales therapeutisches Target dar. Aktivierende BRAF-Mutationen kommen auch in einer Reihe anderer Tumoren vor (41), von denen das Melanom (mehr als 60%) zu den Tumoren mit der höchsten Prävalenz der Mutation zählt. Eine Vielzahl von Studien beschreibt die Effektivität der Therapie mit Vemurafenib oder anderen BRAF-Inhibitoren und den damit verbundenen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben beim Melanom, so dass Vemurafenib gegenwärtig bereits zur Standardtherapie des Melanoms zu rechnen ist (38, 42-44). Dieses vielversprechende Therapiekonzept konnte am Beispiel von drei refraktären Patienten erfolgreich auf die Haarzell-Leukämie übertragen werden (10, 39, 40). In Analogie dazu wurde vor Kurzem von einer Patientin mit einem ebenfalls sehr seltenen anaplastischen Schilddrüsenkarzinom berichtet, die nach initialer Refraktärität auf die Chemotherapiebehandlung auf eine Therapie mit Vemurafenib dramatisch ansprach. Dieses erfolgreiche Übertragen eines Therapiekonzepts einer häufigeren Erkrankung auf sehr seltene Erkrankungen auf der Grundlage einer gemeinsamen „Driver-Mutation“ eröffnet die Möglichkeit, dass sich moderne Therapiekonzepte seltener Erkrankungen vielmehr an alterierten Signalwegen als an der Gewebszugehörigkeit orientieren können (45). Allerdings konnte auch gezeigt werden, dass BRAF-Mutations-positive Patienten mit kolorektalem Karzinom (ca. 10%) aufgrund einer verstärkten EGFR-Expression und der damit verbundenen Aktivierung alternativer Signalwege nicht von einer Therapie mit Vemurafenib zu profitieren scheinen (46). Diese Diskrepanz verdeutlicht, dass sich die klinische Effektivität nicht immer zwangsläufig aus dem Vorhandensein einer onkogenen Mutation erschließen lässt.

Die Seltenheit der Haarzell-Leukämie und das relativ dauerhafte Ansprechen auf Purinanaloga macht die Durchführung einer Studie zum Vergleich eines BRAF-Inhibitors mit der etablierten Standardtherapie sehr schwierig. Es besteht trotzdem die Hoffnung, dass neben dem Einsatz bei Purinanaloga-refraktären Patienten auch Patienten in früheren Krankheitsstadien von dieser zielgerichteten Therapie profitieren und z.B. eine Verkürzung der Zytopeniedauer zu erreichen ist, was somit zur Reduktion infektiöser Komplikationen führt. Vergleichende Studien sollten sich deshalb neben dem Effektivitätsbeweis auch an einem solchen Endpunkt orientieren. Zwei erste Phase-I/II-Studien aus Italien und aus den USA werden gegenwärtig mit der Melanom-Dosierung von 2x 960 mg Vemurafenib durchgeführt. Es bleibt abzuwarten, ob eine solch hohe Dosierung wirklich notwendig ist.
 

Abb. 2: Systematischer Überblick der Behandlung der Haarzell-Leukämie. HCL=Haarzell-Leukämie, PA=Purinanaloga, KM=Knochenmark, BB=Blutbild, CR=komplette Remission, PR=partielle Remission, PD=Progression der Erkrankung, NC=Keine Änderung, W & W=abwartende und beobachtende Behandlung, R=Rituximab, IFN=Interferon.
 

Ein weiteres Problem der BRAF-Inhibition besteht in der Gefahr der Entstehung bös- und gutartiger Zweittumore. So konnte gezeigt werden, dass es unter BRAF-Inhibition zum Wachstum RAS-mutierter Tumorklone bzw. prä-maligner Läsionen kommt (47). Sehr häufig verursachen hochselektive Inhibitoren des mutierten BRAF-Proteins epitheliale Hauttumoren (30%). Vor und während der Therapie mit einem BRAF-Inhibitor ist deshalb eine regelmäßige dermatologische Kontrolle zur frühzeitigen Erkennung der sekundären Hauttumore unabdinglich. Dieses Phänomen beschränkt sich nicht ausschließlich auf Tumore der Haut. Es wurde auch von einem Progress einer RAS-mutierten chronischen myelomonozytären Leukämie unter BRAF-Inhibition berichtet (48).

Auch stellt die rasche Resistenzentwicklung gegenüber eines selektiven BRAF-Inhibitors beim Melanom ein wichtiges Problem dar (47, 49, 50). Nach einer medianen Behandlungsdauer von 5-7 Monaten kommt es unter Vemurafenib-Therapie zur Progression des Melanoms (42). Kürzlich wurde in diesem Zusammenhang berichtet, dass eine intermittierende statt kontinuierliche Gabe des BRAF-Inhibitors dieser Resistenzentwicklung in einem Mausmodell vorbeugen kann (51).

Der indolente Verlauf der Haarzell-Leukämie macht eine kontinuierliche Therapie mit einem BRAF-Inhibitor keineswegs nötig. Die 3 bisher berichteten Haarzell-Leukämie-Patienten erhielten eine BRAF-Inhibitor-Therapie für ca. 56 Tage, so dass im potentiellen Progress eine nochmalige Behandlung mit Vemurafenib durchaus gerechtfertigt erscheint.

Zusammenfassung


Die Haarzell-Leukämie ist eine sehr seltene B-Zell-Neoplasie, die durch einen indolenten Verlauf gekennzeichnet ist. Die Standardtherapie mit Purinanaloga erzielt komplette Remissionen in mehr als 80% der Patienten, wobei das mittlere PFS der Patienten in kompletter Remission meist 10 Jahre übersteigt. Die Entdeckung der krankheitsverursachenden BRAF-V600E-Mutation bei der Haarzell-Leukämie stellt ein ideales therapeutisches Target dar. Einzelne refraktäre Patienten wurden bisher mit einem BRAF-Inhibitor behandelt, doch zukünftige Studien müssen den Stellenwert dieser Therapie klären. Ein Überblick des therapeutischen Vorgehens bei der Haarzell-Leukämie ist in Abbildung 2 zusammengefasst.



Prof. Dr. med. Thorsten Zenz

Abteilung Innere Medizin V
Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie
Medizinische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg
Im Nauenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Abteilung für Translationale Onkologie
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Tel.: 06221/5636039



Abstract

S. Dietrich, A. D. Ho, T. Zenz, Medizinische Klinik V, Heidelberg


Hairy cell leukaemia is a rare B-cell malignancy that is characterized by an indolent course. It was initially described as a distinct entity in 1958. Before the establishment of modern treatment, median survival was only 4 years. Since then advances in the treatment and understanding of the biology of hairy cell leukaemia have been made. This review summarizes the present understanding of hairy cell leukaemia with particular focus on development of novel and targeted approaches to treatment.

Keywords: hairy cell leukaemia, B-cell malignancy





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