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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Juli 2012

Die Entwicklungsgeschichte der Taxane beim Mammakarzinom

Das National Cancer Institute der USA führte in den späten 1960er Jahren ein umfassendes Screening-Programm nach krebshemmenden Wirkstoffen aus der Natur durch. 1971 extrahierten M. E. Wall und M. C. Wani eine Substanz aus der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia), die u.a. Krebszellen in ihrem Wachstum hemmte (1).

Diese „Taxol“ genannte Substanz erwies sich als ein Spindelgift: Sie bindet an β-Tubulin und stört dadurch den Abbau von Mikrotubuli, im Unterschied zu Vinkaalkaloiden und Colchizin, die den Aufbau der Mikrotubuli hemmen. Chemisch gesehen gehören Taxane zu den Diterpenoiden (Diterpene).

Später erhielt die Substanz den Wirkstoffnamen Paclitaxel und den Handelsnamen Taxol®. Sie war hoch wirksam, dennoch ging die klinische Entwicklung nur sehr langsam voran, erläuterte Prof. Christoph Thomssen, Halle. Es bestand einerseits ein Ressourcenproblem, denn um einen einzigen Patienten mit ausreichender Wirkstoffmenge zu versorgen, bedurfte es der Rinde von mehreren Bäumen. Dies rief wiederum die Naturschützer auf den Plan, denn in den pazifischen Eiben leben zudem gefleckte Eulen (spotted owls), die unter Artenschutz stehen. Dieses Problem konnte im Laufe der Zeit durch semisynthetische Herstellung der Vorstufe 10-Deacetyl-Baccatin, die in den Nadeln der europäischen Eibe Taxus baccata enthalten ist oder aus Zellkulturen hergestellt werden kann, gelöst werden. Aus dieser Vorstufe wurde dann auch der zweite Vertreter, Docetaxel (Taxotere®), hergestellt. Beide Substanzen waren jedoch extrem wasser-unlöslich, wodurch sich weitere Probleme ergaben.

In den 1980er Jahren wurde Taxol erstmals klinisch eingesetzt. 1989 publizierten William McGuire et al. von der Johns Hopkins University School of Medicine Ergebnisse bei 48 Frauen mit weit fortgeschrittenen, rezidivierten oder refraktären Ovarialkarzinomen, bei denen durch Paclitaxel ein Ansprechen von 30% erreicht werden konnte (2). Diese aufsehenerregenden Ergebnisse führten 1993 bereits zur Zulassung der Substanz für die Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms in den USA und auch in Europa. Fast gleichzeitig erhielten 25 Patientinnen mit therapierefraktärem metastasierten Mammakarzinom am M.D. Anderson Cancer Center in Houston Paclitaxel (3). Bei der Hälfte der Frauen wurde noch ein partielles Ansprechen erreicht, 3 Patientinnen sprachen sogar komplett an. An Nebenwirkungen waren Blutbildveränderungen, allergische Reaktionen, Neuropathie und Alopezie besonders prominent, diese konnten aber im Laufe der Zeit durch supportive Maßnahmen weitgehend kontrolliert werden. In Deutschland begann die klinische Entwicklung von Paclitaxel im Jahr der Zulassung. Die AGO-B-Studiengruppe veröffentlichte erste Daten bereits 1996 (4), wie Thomssen aufzeigte.

 

Literaturhinweise:
(1) Wani MC et al. J Am Chem Soc 1971; 93:2325-2327
(2) McGuire WP et al. Ann Intern Med 1989; 111(4):273-9
(3) Holmes FA et al. J Natl Cancer Inst 1991; 83(24):1707-1805
(4) Lück HJ et al. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 1):33-6

 

Chairs

Prof. Dr. med. Nadia Harbeck, Leiterin des Brustzentrums der Universität München, Frauenkliniken Großhadern und Maistraße-Innenstadt, München
Prof. Dr. med. Christian Jackisch, Chefarzt der Frauenklinik und Leiter des Brustzentrums, Klinikum Offenbach GmbH
Prof. Dr. med. Michael Untch, Chefarzt der Frauenklinik und Leiter des Interdisziplinären Brustzentrums, Helios Klinikum Berlin-Buch
 

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