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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2013

Die Entwicklung biosimilarer Antikörper birgt medizinische und rechtliche Probleme

Auch in der Onkologie werden derzeit biosimilare Antikörper, also Nachahmerpräparate von Original-Antikörpern, entwickelt und befinden sich teilweise bereits in der klinischen Prüfung. Da diese aber im Gegensatz zu Generika dem Original gegenüber nur ähnlich anstatt identisch sein können, kommt es nicht nur auf medizinischer, sondern auch auf rechtlicher Ebene zu Problemen. Diese Thematik wurde im Rahmen einer Pressekonferenz von dem Chemiker Dr. Andreas Kiewitz, Roche/Penzberg, und dem Rechtsanwalt Prof. Burkhard Sträter, Bonn, erläutert.

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"Bei Nachahmerprodukten sind die Begriffe "Generika", "Biosimilars" und "Biosimilare Antikörper" ganz klar zu unterscheiden", so Kiewitz. Es handelt sich dabei um Moleküle in verschiedenen Größenordnungen und mit unterschiedlichen Herstellungsverfahren. Ein Generikum ist ein sehr kleiner, rein chemisch herstellbarer Arzneistoff, der definitionsgemäß als identische Kopie seines Originals produziert werden kann. Bei Biosimilars handelt es sich um Nachahmerpräparate biologischen bzw. biotechnologischen Ursprungs, wie z.B. Wachstumsfaktoren. Im Vergleich zu Generika sind Biosimilars strukturell komplexer und besitzen ein etwa 10fach höheres Molekulargewicht. Für die Herstellung ist der Einsatz lebender Organismen notwendig, weshalb ein Biosimilar nie eine exakte Kopie seines Referenzwirkstoffs darstellt, sondern immer nur Ähnlichkeit (=Similarität) zum Original aufweist. Davon wiederum sind biosimilare Antikörper zu unterscheiden. Diese haben im Vergleich zu Biosimilars ein fast 100fach höheres Molekulargewicht. Von ihnen ist nur die Aminosäuresequenz mit dem Original identisch. Die diffizilen Herstellungsprozesse (verwendete DNA-Vektoren, Zelllinien und diverse Isolierungs- und Reinigungsverfahren) - laut Kiewitz können das bis zu 5.000 einzelne Arbeitsschritte bis zum fertigen Antikörper sein - unterliegen jeweils dem Firmengeheimnis und sind urheberrechtlich geschützt. Wie Kiewitz erklärte, komme es aber gerade auf diese Herstellungsprozesse an, da sie für die räumliche Anordnung und chemische Beschaffenheit (z.B. durch bestimmte Glykosilierungen) zuständig sind, wodurch die Wirkweise des Antikörpers maßgeblich beeinflusst werden kann.

Dieser Problematik hat auch die Europäische Arzneimittelagentur erkannt und für die Zulassung von biosimilaren Antikörpern spezielle Richtlinien festgelegt (1).

In diesen ist festgelegt, dass die Voraussetzung für eine Zulassung der Nachweis der ähnlichen klinischen Wirksamkeit und Sicherheit verglichen mit dem Original-Antikörper (Nachweis der Similarität) ist. Der Nachweis des Patientennutzens ist für den Markteintritt in der EU jedoch nicht per se erforderlich, obwohl es sich faktisch um eigenständige Wirkstoffe handelt. Für onkologische Indikationen heißt das: Biosimilare Antikörper müssen ihre klinische Wirksamkeit lediglich über surrogate Endpunkte wie die objektive Ansprechrate belegen, wohingegen Auswirkungen auf das Gesamtüberleben beispielsweise nicht untersucht werden müssen. Eine weitere Problematik besteht in der Möglichkeit der Extrapolation auf andere Indikationen, d.h. dass biosimilare Antikörper ohne weitere Studien auf andere Indikationen angewendet werden können, wenn auch der Original-Antikörper dafür zugelassen wurde.

Die schwarze Triangel

Die gegenwärtige Richtlinie der WHO sieht vor, dass biosimilare Antikörper aufgrund der übereinstimmenden Aminosäuresequenz mit dem gleichen internationalen Freinamen (INN) bezeichnet werden wie der Original-Antikörper. Die EMA fordert allerdings einen Risk-Management-Plan für die biosimilaren Antikörper, da die Sicherheit des Wirkstoffs nicht im Rahmen des Zulassungsverfahrens ausreichend geprüft werden kann. Damit wurde ein neues Symbol eingeführt - die sog. schwarze Triangel, ein schwarzes auf der Spitze stehendes gleichschenkliges Dreieck - mit dem ein jedes solches Medikament gekennzeichnet werden muss mit dem zusätzlichen Satz "Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung". Außerdem sollen die Ärzte bei Verwendung eines solchen Präparats in der Patientenakte den Handelsnamen und die Chargennummer dokumentieren, damit beim Auftritt von Problemen wie neuen Nebenwirkungen (gefürchtet ist v.a. eine Immunreaktion) die Rückverfolgbarkeit gewährleistet ist. Außerdem muss der behandelnde Arzt den Patienten über das Symbol in der Packungsbeilage aufklären. "Wenn ein Originator gemeinsam mit mehreren Biosmiliars auf dem Markt ist und Antikörperbildungen auftreten, muss klar identifizierbar sein, welches der betroffenen Arzneimittel aus dem Markt zu nehmen ist. Ein Rückzug aller Präparate wäre schon im Hinblick auf die Patienten nicht zu rechtfertigen", so Sträter. Die EMA hat eine Liste der betroffenen Arzneimittel, die nach dem 01. Januar 2011 hergestellt wurden, erstellt und veröffentlicht. Das Symbol der schwarzen Triangel wird in Deutschland verpflichtend für die betroffenen Arzneimittel, die nach dem 1. Januar 2014 hergestellt werden.

sk

Pressekonferenz "Onkologische Innovationen im Zeitalter der Biosimilarität. Herausforderungen für Patienten, Pharmaindustrie, Medien und regulatorische Behörden", 11.06.2013, Bonn; Veranstalter: Roche Pharma AG

Literaturhinweis:

(1) EMA Guideline CHMP/BWMP/403543/2010 (30. Mai 2012).

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