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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. November 2011

Die Bedeutung der Bisphosphonat-Therapie beim multiplen Myelom

Hartmut Goldschmidt, Universitätsklinikum Heidelberg.

Mit 3.500 Neuerkrankungen pro Jahr gehört das multiple Myelom zu den häufigsten hämatologischen Tumoren in Deutschland und ist für etwa 1% der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich [1, 2]. Aufgrund einer unspezifischen Frühsymptomatik wird die Erkrankung häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Eine Heilung des multiplen Myeloms ist in der Regel nicht möglich, jedoch können mit neuen Therapeutika sowie Hochdosischemotherapie und autologer Blutstammzelltransplantation besonders bei unter 70-jährigen Patienten längere Remissionszeiten bei sehr guter Lebensqualität erreicht werden. Es ist wichtig, Skelettkomplikationen vorzubeugen und Knochenschmerzen zu reduzieren. Aktuelle Daten der Myelom IX-Studie zeigen für das Bisphosphonat Zoledronsäure (Zometa®) über die knochenschützenden Effekte hinaus eine lebensverlängernde Wirkung. In diesem Artikel werden die aktuellen Ergebnisse der Myelom IX-Studie vorgestellt und diskutiert, inwieweit diese das therapeutische Vorgehen beim multiplen Myelom zukünftig beeinflussen.
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Das multiple Myelom gehört zur Gruppe der malignen Non-Hodgkin-Lymphome. Es handelt sich um eine lymphatische B-Zell-Neoplasie, die durch die Vermehrung von Plasmazellen entsteht, wobei die Erkrankung auf eine einzige entartete Plasmazelle (neoplastischer Klon) zurückzuführen ist. Die entarteten Plasmazellen sezernieren Immunglobuline, die das Immunsystem und die normale Blutbildung im Knochenmark supprimieren. Im Verlauf der Erkrankung zeigen sich zunächst Allgemeinsymptome wie Leistungsminderung, Knochenschmerzen, Schwäche, Müdigkeit, Inappetenz, Durstgefühl, Gewichtsabnahme, Nachtschweiß und leichtes Fieber [1, 2].

Fast alle Patienten entwickeln im Verlauf osteolytische Läsionen, besonders in der Wirbelsäule, im Becken, in den Rippen und im Schädelknochen. Die Folge sind skelettale Komplikationen (SREs), wie z.B. pathologische Frakturen, Spinalkompressionen und starke Knochenschmerzen [1, 2].

Die Erkrankung führt außerdem häufig zu einer Nierenschädigung bis hin zu Niereninsuffizienz und -versagen. Meist korrelierend mit der Tumorlast entwickeln die Patienten zudem eine mehr oder weniger schwer ausgeprägte Anämie [1, 2].

Behandlungsziele: Verlängertes Überleben und Erhaltung der Lebensqualität

Im Frühstadium des multiplen Myeloms weisen die Patienten keine Symptome auf und sind in ihrer Lebensqualität nicht eingeschränkt. Bei diesen Patienten wird zunächst eine „watch and wait“-Strategie verfolgt. Tritt mindestens ein Symptom auf, wie erhöhtes Kalzium, Nierenfunktionsstörung, Anämie oder Knochenschädigung, ist der Therapiebeginn indiziert. Die Behandlung des multiplen Myeloms richtet sich nach dem Alter und der physischen und psychischen Verfassung des Patienten. Bei Patienten unter 70 Jahren und entsprechender Eignung ist die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in Kombination mit den neuen Substanzen das Therapieverfahren der Wahl, da so die besten und am längten anhaltenden Remissionen induziert werden können. Nach dieser Therapie erreichen viele Patienten langfristig eine sehr gute Lebensqualität [2].

Ist eine Hochdosis-Chemotherapie nicht möglich, so kommen Kombinationsbehandlungen aus Chemotherapeutika und neuen Substanzen in Frage, zusätzlich kann lokal eine Radiotherapie angewendet werden.

Weitere wichtige Therapieziele beim multiplen Myelom sind, Knochendefekte zu verhindern und den Knochen zu stabilisieren, die Nierenfunktion zu erhalten, sowie weitere Myelom- oder therapiebedingte Komplikationen zu vermeiden und zu behandeln sowie den Allgemeinzustand und die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern.

Tumorzellen forcieren den Abbau der Knochen

Bei gesunden Menschen befindet sich die Knochensubstanz lebenslang in einem physiologischen Gleichgewicht aus Knochenauf- und -abbau, gesteuert durch das Zusammenspiel knochenabbauender Osteoklasten und knochenaufbauender Osteoblasten. Beim multiplen Myelom wird dieser Kreislauf gestört. Eingewanderte Myelomzellen setzen Botenstoffe frei, die die Aktivität und Zahl der knochenabbauenden Osteoklasten erhöhen und knochenaufbauende Osteoblasten in ihrer Aktivität eher unterdrücken [3]. Die Folge ist ein massiver Knochenabbau. Durch den Knochenabbau werden erneut Wachstumsfaktoren aus dem Knochengewebe gelöst, die die Myelomzellen zur Proliferation und Produktion weiterer Zytokine und Mediatoren stimulieren. So entsteht ein „circulus vitiosus“ zwischen Knochenabbau, Hemmung des Knochenaufbaus und Tumorprogression (Abbildung 1) [2, 3].

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Abb. 1: Gestörter Knochenstoffwechsel beim multiplen Myelom.

Bisphosphonate wirken dem Knochenabbau entgegen…

Bisphosphonate können diesen Teufelskreis des Knochenabbaus durchbrechen. Sie binden sich an der Knochenoberfläche und hemmen die Bildung von Osteoklasten aus den entsprechenden Vorläuferzellen. Außerdem werden bestehende Osteoklasten in die Apoptose geführt. Stickstoff-haltige Wirkstoffe (z.B. Zoledronsäure) werden von den Osteoklasten aktiv aufgenommen und hemmen im Zellinneren das Enzym Farnesylpyrophosphat-Synthase, was letztlich zur Zerstörung des Osteoklasten führt. So wird die Knochenresorption vermindert und die Freisetzung von proliferativen Wachstumsfaktoren reduziert [2, 4].

… und haben antitumoröse Eigenschaften

Bisphosphonate sind fest verankert in der Therapie verschiedener Tumorerkrankungen, wenn Knochenmetastasen vorliegen, zum Beispiel beim Mammakarzinom, Prostatakarzinom und beim multiplen Myelom. Dass Bisphosphonate über die knochenschützenden und aufbauenden Effekte hinaus auch eine direkte Antitumorwirkung haben, wird schon lange vermutet [4]. Zunächst wurde in In-vitro-Studien an Tumorzelllinien zeit- und dosisabhängig eine apoptotische Wirkung durch Bisphosphonate nachgewiesen [4].

Inzwischen liegen immer detailliertere Kenntnisse vor, wie die antitumoröse Wirkung zustande kommt. Neben der Induktion der Apoptose werden auch eine Hemmung der Tumorzelladhäsion und Invasion in die Knochensubstanz angenommen. Auch eine indirekte Antitumorwirkung durch Hemmung der Angiogenese konnte nachgewiesen werden [4].

Überblick zu den derzeitigen Substanzen

Zur Therapie von Knochenmetastasen beim multiplen Myelom sind in Deutschland die Bisphosphonate Pamidronsäure (z.B. Aredia®) und Zoledronsäure (Zometa®) zugelassen. Beide werden intravenös appliziert, wobei Zoledronsäure innerhalb von mindestens 15 Minuten, Pamidronsäure dagegen in einer 4-stündigen Infusion verabreicht wird. Vergleichende Studien ergaben eine äquivalente Effektivität in der Verhinderung skelettaler Ereignisse [2, 13].

Neben den Bisphosphonaten werden einige neue Substanzen untersucht, die ebenfalls antiresorptiv auf den Knochenstoffwechsel wirken. Zum Beispiel der monoklonale Antikörper Denosumab, der bereits erfolgreich bei Osteoporose eingesetzt wird (Prolia®). Denosumab ist ein so genannter RANK-Ligand (Receptor Activator of NF-kB Ligand)-Inhibitor. Der Wirkungsmechanismus unterscheidet sich von dem der Bisphosphonate: Denosumab wirkt außerhalb der Osteoklasten, indem es an RANK bindet und dieses Protein, das bei der Aktivierung von Osteoklasten eine wichtige Rolle spielt, hemmt. Ein potenzieller Vorteil von Denosumab ist die subkutane Applikation. In einer aktuellen Vergleichsstudie zur Verzögerung skelettaler Ereignisse bei Knochenmetastasen solider Tumoren war Denosumab vergleichbar gut wirksam wie Zoledronsäure [6]. Ein Vorteil beim Gesamtüberleben konnte aber für den RANKL-Antikörper bisher beim multiplen Myelom nicht gezeigt werden. Denosumab ist beim multiplen Myelom nicht zur Prävention von Skelettkomplikationen zugelassen.

Myelom IX-Studie

Die Myelom IX-Studie, eine große randomisierte Studie mit 1.960 Patienten mit symptomatischem multiplen Myelom, war die erste prospektive Studie, in der ein signifikanter Überlebensvorteil für eine antiresorptive Begleittherapie mit einem Bisphosphonat gezeigt wurde. Initiiert wurde die Studie, um einerseits eine Thalidomid-Therapie während und nach mehr oder weniger intensiver Chemotherapie zu untersuchen und andererseits die Bisphosphonat-Therapien mit intravenöser Zoledronsäure sowie oraler Clodronsäure zu vergleichen (Abbildung 2) [5].

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Abb. 2: Design der Myelom IX-Studie (nach [5]).

981 Patienten bekamen einmal im Monat 4 mg Zoledronsäure intravenös und 979 Patienten bekamen einmal täglich 1.600 mg Clodronsäure oral. Primäre Endpunkte der Studie waren Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und Ansprechrate, sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit skelettalen Ereignissen sowie die Sicherheit der Therapien [5].

Reduktion skelettaler Ereignisse

Bei den Patienten, die Zoledronsäure erhalten haben, traten signifikant weniger skelettale Ereignisse auf als in der Clodronsäure-Gruppe (Hazard-Ratio=0,74; p=0,0004). Vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen wurden dabei um 43% und 31% reduziert (9,0% vs. 5,1% bzw. 6,7% vs. 4,6%; p<0,05). Außerdem entwickelten sich unter der Therapie mit Zoledronsäure signifikant seltener neue Osteolysen. Nach Median 3,7 Jahren traten bei 9,7% der Patienten in der Clodronsäure-Gruppe und bei 4,7% in der Zoledronsäure-Gruppe neue Osteolysen auf (p<0,0001) [10].

Wirkung unabhängig vom initialen Knochenstatus

Die Patienten in der Myelom IX-Studie bekamen die Bisphosphonat-Therapie unabhängig vom initialen Knochenstatus, also auch, wenn keine Osteolysen nachgewiesen wurden. In der Zoledronsäure-Gruppe hatten 28,4% (279 von 981 Patienten) und in der Clodronsäure-Gruppe 26,7% (261 von 979) zu Beginn der Therapie keine Knochenerkrankung. Das Ergebnis ist interessant, denn Zoledronsäure reduzierte sowohl in der Gesamtpopulation, als auch in den Untergruppen mit und ohne initiale Knochenläsionen signifikant skelettale Ereignisse und neue Läsionen, wie eine aktuelle Analyse der Myelom IX-Studie zeigt [7]. Bei Patienten mit initialen Läsionen traten neue skelettale Ereignisse mit Zoledronsäure bei 34% im Vergleich zu 43% mit Clodronsäure auf (HR=0,774; p=0,004). Bei Patienten ohne initiale Läsionen wurden skelettale Ereignisse im Zoledronsäure-Arm auf 9% gegenüber 17% im Clodronsäure-Arm reduziert (HR=0,526; p=0,007) (Abbildung 3) [7].

2
Abb. 3: Reduktion skelettaler Ereignisse in der Myelom IX-Studie mit Zoledron- bzw. Clodronsäure in Abhängigkeit vom initialen Knochenstatus (nach [7]).
CLO=Clodronat; HR=Hazard Ratio; SRE=Skelettkomplikation; ZOL=Zoledronat

Bisphosphonat-Gabe länger als zwei Jahre

Ein weiterer interessanter Aspekt der Myelom IX-Studie war die Dauer der Bisphosphonat-Therapie. Diese war nicht, wie sonst üblich, auf zwei Jahre begrenzt, sondern die Therapie wurde mindestens bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt. Die Zoledronsäure-Therapie reduzierte demnach kontinuierlich über 5 Jahre die Häufigkeit von Knochenkomplikationen (Abbildung 4) [8].

3
Abb. 4: Reduktion skelettaler Ereignisse mit Zoledronsäure kontinuierlich über fünf Jahre (nach [8]).
SRE=Skelettkomplikation; CLO=Clodronat; ZOL=Zoledronat.

Verlängerung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens

Die Myelom IX-Studie ist die erste randomisierte Studie, in der über den Knochenschutz hinaus eine signifikante Überlebensverlängerung durch ein Bisphosphonat in der Gesamtpopulation gezeigt wurde. Das Gesamtüberleben der Patienten mit monatlicher Zoledronsäure-Gabe war im Mittel um 5,5 Monate länger als das der Patienten im Clodronsäure-Arm (50,0 Monate vs. 44,5 Monate; p=0,04) [5, 9]. Das progressionsfreie Überleben wurde ebenfalls signifikant verbessert und war im Median mit Zoledronsäure 2 Monate länger (19,5 vs. 17,5 Monate; p=0,0179) [9] (Abbildung 5).

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Abb. 5: Signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens mit Zoledronsäure beim multiplen Myelom (nach [9]). CLO: Clodronat; ZOL: Zoledronat; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben.

Die überlebensverlängernde Wirkung der Zoledronsäure-Therapie zeigte sich bereits kurz nach Therapiebeginn. Der Überlebensvorteil erreichte nach 4 Behandlungsmonaten statistische Signifikanz (HR=0,64; p=0,004) (Abbildung 6), wobei Patienten, die bereits initial nachweisbare Knochenläsionen hatten, besonders von der Therapie profitierten (HR für progressionsfreies Überleben: 0,90; p=0,101; HR für Gesamtüberleben: 0,82; p=0,0107) [9].

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Abb. 6: Überlebensvorteil durch Zoledronsäure vs. Clodronat bereits in den ersten Behandlungsmonaten erkennbar (nach [9]).
CI: Konfidenzintervall; CLO: Clodronat; HR: Hazard Ratio; OS: Gesamtüberleben; ZOL: Zoledronat

Verträglichkeit der Bisphosphonat-Therapie

Insgesamt wurden Zoledron- und Clo-dronsäure gut vertragen, die unerwünschten Ereignisse in der Myelom IX-Studie stimmten mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Bisphosphonate überein. Renale Unverträglichkeiten kamen in beiden Gruppen bei etwa 6% der Patienten vor. Kieferosteonekrosen waren insgesamt selten, wobei 4% (n=35) in der Zoledronsäure- und weniger als 1% (n=3) in der Clodronsäure-Gruppe betroffen waren [5]. Durch geeignete Präventionsmaßnahmen, wie optimale Zahnsanierung vor Behandlungsbeginn, intensive Mundhygiene, regelmäßige Zahnarztbesuche und Vermeidung invasiver Eingriffe während der Behandlung können Kieferosteonekrosen effektiv verhindert werden [2]. Falls ein stomatologischer Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte eine Antibiotika-Prophylaxe durchgeführt werden.

Konsequenzen der Myelom IX-Studie für das therapeutische Vorgehen

Zoledronsäure ist das erste Bisphosphonat, das in einer prospektiven Studie zu einem signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit multiplem Myelom geführt hat. Eine orale Clodronsäure-Therapie war signifikant unterlegen und sollte nur noch bei Patienten durchgeführt werden, die keine intravenöse Bisphosphonat-Therapie erhalten können [11].

Bisphosphonate wurden bislang als supportive Therapie gegeben, um Knochenkomplikationen zu reduzieren. In der Myelom IX-Studie wurden die Patienten unabhängig vom initialen Knochenstatus mit Bisphosphonaten behandelt, wobei sowohl Patienten mit als auch ohne initiale Knochenerkrankung signifikant von Zoledronsäure profitierten. Alle Patienten mit symptomatischem multiplen Myelom sollten initial und unabhängig vom Knochenstatus mit einem Bisphosphonat behandelt werden. Dieser Fragestellung ist ein aktueller Kommentar von Prof. Evangelos Terpos, Athen, im Lancet Oncology gewidmet [11]. Er argumentierte pro Bisphosphonat-Therapie, und dass die absolute Patientenzahl, die in der Myelom IX-Studie ohne initiale Knochenerkrankung von einer Bisphosphonat-Therapie profitiert haben, durchaus beachtlich war. 25-31% hatten keine initiale Knochenerkrankung, 43-50% hatten keine nachgewiesenen Osteolysen. Terpos verweist außerdem darauf, dass heute nicht alle Patienten mit bildgebenden Verfahren wie MRI, CT oder PET untersucht werden, sondern häufig eine konventionelle Radiographie durchgeführt wird, bei der weniger Knochenveränderungen detektiert werden [11].

Die zweite Frage, die die Myelom IX-Studie aufwirft, betrifft die optimale Dauer der Bisphosphonat-Therapie. Die Studienteilnehmer profitierten kontinuierlich bis zu 60 Monate von der Zoledronsäure-Therapie. Eine generelle Begrenzung der Therapie auf 2 Jahre führt demnach nicht bei allen Patienten zum optimalen Ergebnis [11].

Die Consensus-Leitlinie der Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA, wurde bereits aufgrund der aktuellen Datenlage überarbeitet. Die intravenöse Gabe von 4 mg Zoledronsäure alle 4 Wochen wird nun als Therapie der ersten Wahl empfohlen, die Therapie soll bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt werden. Außerdem soll die Bisphosphonat-Therapie nicht auf Patienten mit nachgewiesener Knochenerkrankung beschränkt werden [12].

Umsetzung in Heidelberg

In der Sektion Multiples Myelom der Universitätsklinik in Heidelberg werden alle symptomatischen Myelompatienten mit einem intravenösen Bisphosphonat behandelt. Zusätzlich ist die Bisphosphonat-Therapie bei allen Patienten während einer Chemotherapie des multiplen Myeloms der Standard. Wir setzen die Bisphosphonat-Therapie derzeit nach 2 Jahren nicht ab, sondern behandeln vierteljährlich die Patienten im Plateau der Myelomerkrankung mit einer intravenösen Bisphosphonatgabe.

Fazit

Der Artikel von Morgan et al. spiegelt die aktuelle Datenlage zur antiresorptiven Therapie beim multiplen Myelom aus einer großen randomisierten Studie wider und zeigt, dass immer neue Erkenntnisse die etablierten Vorgehensweisen verändern können und müssen. Zoledronsäure ist bislang das erste und einzige Bisphosphonat mit der in einer prospektiven Studie ein lebensverlängernder Effekt zusätzlich zur Reduktion von Knochenkomplikationen beim multiplen Myelom gezeigt wurde. Wie die Ergebnisse der Myelom IX-Studie die (Bisphosphonat)-Therapie des multiplen Myeloms weiter beeinflussen werden, muss noch abgewartet werden. Außerdem wird sich zeigen, welchen Stellenwert Zoledronsäure im Zusammenhang mit der Einführung neuer Substanzen in die Therapie des multiplen Myeloms einnehmen wird. Aber man sollte sich nicht davor scheuen, die Fragen, wie lange die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Therapie ist, und ob alle Patienten mit symptomatischem multiplen Myelom eine Bisphosphonat-Therapie erhalten sollten, jetzt zu diskutieren.

6 Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt

Leiter der Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg

Tel.: 06221 - 56 8003

Email: hartmut.goldschmidt@med.uni-heidelberg.de


Abstract

Hartmut Goldschmidt, Universitätsklinikum Heidelberg.

Patients with advanced multiple myeloma (MM) often have increased osteolytic activity of osteoclasts and impaired osteogenesis by osteoblasts, resulting in osteolytic bone lesions that increase the risk of skeletal-related events (SREs) including pathologic fracture, the need for radiotherapy or surgery to bone, and spinal cord compression. Bisphosphonates can inhibit osteoclast-mediated osteolysis, thereby reducing the risk of SREs. More recently, an emerging body of preclinical and clinical evidence indicated that bisphosphonates might also exhibit antitumor activity. In the Myeloma IX study zoledronic acid provided benefits beyond clodronate in improving overall survival and response status, and not only in preventing skeletal-related events.

Keywords: multiple myeloma, bisphosphonates, zoledronic acid, osteolysis, skeletal-related events, Myeloma IX study


Literatur:
1. Goldschmidt H, et al. Multiples Myelom, Diagnostik und Therapie. Der Onkologe 2003; 9:1152-68.
2. Terpos E, et al. Established role of bisphosphonate therapy for prevention of skeletal complications from myeloma bone disease. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2011;77S1:S13-S23.
3. Sezer O. Myeloma bone disease: recent advances in biology, diagnosis, and treatment. Oncologist 2009;14:276-83.
4. Morgan GI, et al. Antitumor effects and anticancer applications of bisphosphonates. Semin Oncol 2010;37 (Suppl 2):S30-S40.
5. Morgan GI, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376:1989-99.
6. Henry DG, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29:1125-32.
7. Boyd K, et al. Does zoledronic acid (ZOL) reduce skeletal-related events (SREs) and improve progression-free survival (PFS) in patients (Pts) with multiple myeloma (MM) with or without bone disease? MRC myeloma IX study results. J Clin Oncol 2011;29 (suppl; Abstract # 8010).
8. Davies FE, et al. Bisphosphonate treatment in multiple myeloma: Should they be used until progression? J Clin Oncol 2011;29 (suppl; Abstract # 8011).
9. Morgan GI, et al. Defining the biological subgroup of multiple myeloma patients which benefits maximally from the overall survival (OS) benefit associated with treatment with zoledronic acid (ZOL). J Clin Oncol 2011;29 (suppl; Abstract # 8083).
10. Morgan GI, et al. Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011 Aug;12(8):743-52.
11. Terpos E. Zoledronic acid for all patients with newly diagnosed multiple myeloma? Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):711-2. Epub 2011 Jul 21.
12. Gertz MA. The role of Bisphosphonate therapy in the global management of multiple myeloma. Leukemia and Lymphoma 2011;52(5):736-7.
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