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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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09. September 2015

Diagnostik und Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC)

D. Kauffmann-Guerrero, R. M. Huber.

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) zeichnet sich klinisch durch seine hohe Proliferationsrate, sein aggressives Wachstum und frühe Metastasierung aus. Mit sensitiven Untersuchungsmethoden lassen sich bei Diagnosestellung bereits bei über zwei Drittel der Patienten Metastasen nachweisen. Das rasche Wachstum geht aber auch mit einem in der Regel sehr guten Ansprechen auf eine initiale Chemotherapie einher, sodass eine stringente Diagnostik und akkurates Staging für eine rasche und stadiengerechte Therapieeinleitung von Nöten sind. Trotz vielfältiger Erfolge in der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien im Bereich der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NCSLC) bleiben die Therapieoptionen und die Prognose des SCLC weiterhin beschränkt. Vor allem die systemische Chemotherapie und die Strahlentherapie stellen aktuell die wichtigsten Säulen in der Behandlung des SCLC dar.

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Epidemiologie

Weltweit werden etwa 1,8 Millionen Lungenkarzinome jährlich neu diagnostiziert. In den Industrieländern stellt das Lungenkarzinom bei Männern nach dem Prostatakarzinom die zweithäufigste und bei Frauen nach dem Mamma- und dem kolorektalen Karzinom die dritthäufigste Krebsentität dar. Jedoch ist das Lungenkarzinom bei beiden Geschlechtern die am häufigsten zum Tode führende Krebserkrankung (1).

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) stellt etwa 15-17% aller diagnostizierten Lungenkarzinome. Der leichte Rückgang der Inzidenz des SCLC, welcher in den letzten Jahren beobachtet wird, ist am ehesten auf den Rückgang des Zigarettenrauchens zurückzuführen, was den wichtigsten Risikofaktor für die Entstehung des SCLC darstellt (2).

Praktisch alle Patienten mit einem SCLC sind bzw. waren aktive Raucher. Kein anderes Lungenkarzinom ist stärker mit dem Rauchen assoziiert als das SCLC (3).

Trotz vielfältiger Erfolge in der Entwicklung neuer Therapien im Bereich der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NCSLC) bleiben die Therapieoptionen und die Prognose des SCLC weiterhin beschränkt. Die mediane Überlebenszeit beim fortgeschrittenen SCLC beträgt mit Chemotherapie 7-10 Monate, das 1-Jahres-Überleben liegt bei 20-40% (3).

 

Klinik

Ca. 90% der Patienten haben bei Dia-gnosestellung Symptome, welche direkt oder indirekt mit dem Lungenkarzinom in Verbindung stehen. Dennoch sind diese Symptome allesamt nicht spezifisch und treten auch bei anderen, v.a. pulmonalen Erkrankungen auf. In Tabelle 1 sind die häufigsten klinischen Symptome zusammengestellt (4).
 

Tab. 1: Häufigkeit klinischer Symptome bei Patienten mit Lungenkarzinom (4).
Tab. 1: Häufigkeit klinischer Symptome bei Patienten mit Lungenkarzinom (4).

 

Gerade beim SCLC präsentieren sich einige Patienten mit paraneoplastischen Syndromen. Insbesondere neuromuskuläre Erkrankungen wie das Lambert-Eaton-Syndrom, Anti-Hu-Syndrom, endokrinologische Erkrankungen (Cushing-Syndrom, Syndrom der inadäquaten Antidiuretinsekretion (SIADH), Hyperkalzämie) sowie Kachexie und Anämie sind regelmäßig zu beobachten (4). 


Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung

In der Anamnese sollte v.a. auf persönliche Risikofaktoren wie das Rauchen oder berufliche Exposition gegenüber kanzerogenen Schadstoffen oder Strahlung (wichtig auch für die Anerkennung als Berufskrankheit) sowie auf eine familiäre und eigene Karzinom-anamnese eingegangen werden.

Eine eingehende Anamnese der bestehenden Vorerkrankungen sowie die Evaluation der aktuellen Leistungsfähigkeit bilden eine wichtige Grundlage zur Therapieentscheidung, da systemische, radiotherapeutische und operative Verfahren erheblich vom Allgemeinzustand des Patienten abhängen. Bewährt hat sich die Erfassung des Allgemeinzustandes bzw. der Leistungsfähigkeit mittels des ECOG-/WHO-Performance-Status (Tab. 2) (5).

In der klinischen Untersuchung zeigt sich oftmals ein unauffälliger Befund. Dennoch sollte ein besonderes Augenmerk auf die supraklavikulären, zervikalen und axillären Lymphknotenstationen und auf Hinweise für das Vorliegen eines Pleuraergusses, einer Atelektase, einer Pneumonie, einer oberen Einflussstauung, einer Recurrensparese oder eines Horner-Syndroms gelegt werden.

Eine Basislaboruntersuchung sollte als Routineparameter die Elektrolyte, Leber- und Nierenwerte sowie ein Blutbild und Gerinnungswerte enthalten. LDH und AP können als Hinweis auf einen erhöhten Zellumsatz dienen.

 

Tumormarker

Die Tumormarker Neuronenspezifische Enolase (NSE) und pro Gastrin Releasing Peptide (proGRP) sind gute Verlaufsparameter für das SCLC und sollten vor Therapieeinleitung bestimmt werden. Beide Marker zusammen gesehen weisen beim SCLC die höchste Sensitivität auf. 

Eine NSE-Erhöhung (Referenzbereich ≤ 16,3 ng/ml) findet sich beim SCLC in etwa 70-80% der Fälle (3). Patienten in Remission zeigen in der Regel normale NSE-Werte, wohingegen es im Rezidiv zu ansteigenden Serumspiegeln kommt (6, 7).

Erhöhte proGRP-Spiegel (Referenzbereich ≤ 77,8 pg/ml) finden sich praktisch nur beim SCLC. Eine seltene Differentialdiagnose sind Lungenmetastasen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms (8).

 

Bildgebung

Meist liefert eine Röntgen-Thorax-Aufnahme den ersten Verdacht auf das Vorliegen eines kleinzelligen Lungenkarzinoms. Eine konventionelle Röntgenaufnahme bleibt jedoch trotz technischer Fortschritte bei der Diagnose mediastinaler, para- und retrokardialer sowie zwerchfellnaher Raumforderungen durch Überlagerungseffekte problematisch.
 

Tab. 2: Erfassung des Allgemeinzustandes und der Leistungsfähigkeit (mod nach (5)).
Tab. 2: Erfassung des Allgemeinzustandes und der Leistungsfähigkeit (mod nach (5)



Die Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel des Thorax ist daher derzeit der Goldstandard zur Beurteilung von intrapulmonalen Raumforderungen. Form, Lage und Größe pulmonaler Tumoren sowie deren Lagebeziehung zu Blutgefäßen, Pleura, pleuranahen Organen, Mediastinum oder Skelett können ebenso überlagerungsfrei dargestellt werden wie Lymphknoten.

Das SCLC imponiert typischerweise als große zentrale Raumforderung, häufig mit Lymphknotenbeteiligung (Abb. 1).

Wichtig ist hier auch immer, die Oberbauchorgane mit zu erfassen, um eventuelle Leber- und Nebennierenmetastasen mit darzustellen.
 

Abb. 1: Patient mit SCLC mit großem zentralen Tumor.
Abb. 1: Patient mit SCLC mit großem zentralen Tumor.

 

Bei Kontraindikationen zur Durchführung einer CT mit Kontrastmittel ist die Magnetresonanztomographie (MRT) das Diagnostikum der zweiten Wahl. Eine MRT-Untersuchung des Schädels mit Kontrastmittel ist bei allen Patienten mir SCLC zum Ausschluss zerebraler Metastasen obligat (3). 

 

Histologiegewinnung

Vor Einleitung einer Therapie muss eine histologische oder zytologische Sicherung der Diagnose erfolgen. Die Bronchoskopie evtl. mit endobronchialem Ultraschall (EBUS) zur Biopsie und zum Staging pathologischer Lymphknoten ist das Verfahren der ersten Wahl.

Ist es nicht möglich mittels Bronchoskopie eine histologische oder zytologische Diagnose zu sichern, sollten andere Verfahren zur Biopsie wie die transthorakale Punktion, Mediastinoskopie, Thorakotomie oder Biopsie einer Metastase erfolgen. Grundsätzlich ist auch die zytologische Diagnose aus einem malignen Pleuraerguss möglich.

Histologisch zeigt sich beim SCLC ein maligner epithelialer Tumor aus dichten monomorphen Zellen mit hoher Kern-Plasma-Relation und flächigen Nekrosen. Immunhistochemisch ist in der Regel eine positive Reaktion der neuroendokrinen Marker CD56 und Synaptophysin nachweisbar.

Die überwiegende Zahl der SCLC ist TTF-1-positiv. Das SCLC wird grundsätzlich als „high-grade“ eingestuft, sodass ein differenziertes Grading wie bei anderen epithelialen Tumoren entfällt (3). In bis zu 30% der SCLC finden sich auch Anteile eines undifferenzierten großzelligen oder differenzierten drüsigen bzw. plattenepithelialen Karzinoms (9).

 

Staging

Die FDG-Positronenemissionstomographie mit CT (PET-CT) hat sich mittlerweile als wichtige Bildgebung im initialen Staging sowie in der präoperativen Diagnostik und zum Nachweis eines Rezidivs etabliert. Insbesondere für die Bestimmung des initialen Lymphknotenstatus und von Fernmetastasen ist die PET-CT anderen Verfahren überlegen. Eine sichere Beurteilung von zerebralen Metastasen ist aufgrund der physiologischen FDG-Aufnahme des Gehirns mittels PET-CT nicht möglich und erfordert die Durchführung eines Schädel-MRTs mit Kontrastmittel.

Ziel der gesamten Diagnostik ist die genaue Definition des vorliegenden Tumorstadiums, da nur so eine adäquate Therapieentscheidung getroffen werden kann. Nach wie vor finden sich beim SCLC v.a. im klinischen Alltag die Einteilung in Very Limited Disease (Stadium I), Limited Disease (bis Stadium IIIB) und Extensive Disease (Stadium IV). Jedoch sollte auch beim SCLC ein Staging gemäß der TNM-Klassifikation (Tab. 3 und 4) erfolgen, da dies prognostisch relevant ist und ein deutlich differenzierteres therapeutisches Vorgehen ermöglicht.

 

Prognostische Faktoren

Entscheidend für die Prognose des SCLC ist das initiale Tumorstadium. Patienten mit limited disease haben durchweg eine bessere Prognose als Patienten mit Fernmetastasierung. Die Überlebenszeit ist im Stadium I mit median 386 Tagen am günstigsten im Vergleich zu 164 Tagen im Stadium 4 (10).Ein Alter unter 70 Jahren, guter ECOG-Performance-Status und eine normwertige LDH sind in allen Tumorstadien als prognostisch günstige Faktoren beschrieben (11, 10).

Es existieren keine gesicherten genetischen Marker, welche eine prädiktive oder prognostische Aussage für das SCLC erlauben.

 

Therapie in kurativer Intention

 

Stadium I und II

Da das SCLC meist in einem schon fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, beschränken sich die kurativen Therapieansätze auf ein kleines Patientenkollektiv. Patienten mit Stadium I und II mit peripher gelegenem Tumor und sicherem Ausschluss von mediastinalen Lymphknotenmetastasen werden, eine funktionelle Operabilität vorausgesetzt, in einigen Zentren primär operiert und anschließend mit 4 (bis 6) Zyklen adjuvant chemotherapiert. Alternativ  wird häufig eine primäre simultane hyperfraktionierte Radiochemotherapie durchgeführt.

Bei einem N1-Lymphknotenbefall und operativer Therapie wird eine zusätzliche Strahlentherapie empfohlen. Auch eine prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI) sollte diesen Patienten angeboten werden, wenngleich hierfür keine sicheren Studienergebnisse vorliegen (3).

Auch wenn der initiale Therapieansatz kurativ intendiert ist, erleiden viele Patienten in dieser Gruppe ein Rezidiv, sodass das 5-Jahres-Überleben im Stadium I bei 28-60% und im Stadium II zwischen 9-31% liegt (12-14).



Stadium I-IIB (limited disease)

Alle Patienten, die ein Stadium ohne Fernmetastasierung (M0) aufweisen und nicht operiert werden können, erhalten in Kombination mit einer thorakalen Strahlentherapie eine primäre Kombinationschemotherapie mit Cisplatin (80 mg/m², d1) und Etoposid (100-120 mg/m², d1-3) in einem 3-Wochen-Zyklus (15). Eine konkomitierende, möglichst hyperfraktionierte Strahlentherapie führt bei Patienten in gutem Allgemeinzustand zu besseren Ergebnissen. Deshalb sollte schon im frühen Therapieverlauf (spätestens nach 1-2 Zyklen) die Möglichkeit einer konkomitierenden Radiotherapie geplant werden (3).

 

Palliative Therapie

 

Stadium IV

Die Mehrzahl der Patienten wird im Stadium IV diagnostiziert. Auch diese Patienten profitieren in der Regel von einer palliativen Chemotherapie, da das SCLC initial sehr gut auf eine systemische Therapie anspricht und es häufig zu einer Verbesserung der klinischen Symptomatik kommt. Cisplatin (80 mg/m² an d1) und Etoposid (100-120 mg/m²) in einem 21-Tage-Zyklus ist derzeit der Standard in der Firstline-Therapie. Dennoch existieren weitere Kombinationsprotokolle, deren Wirksamkeit nachgewiesen wurde und welche im Hinblick auf die klinische Situation und auf individuelle Patientenparameter (z.B. Niereninsuffizienz) berücksichtigt werden sollten. Im palliativen Konzept sind jedoch umso mehr therapiebedingte Nebenwirkungen und Toxizität durch individuelle Anpassung der Dosierungen möglichst gering zu halten.

Auch im Stadium IV kann eine lokale Strahlentherapie sinnvoll sein, wenn nach Chemotherapie außerhalb des Thorax eine Vollremission erzielt wurde und intrathorakal zumindest eine Teilremission erzielt wurden 16).

 

Prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI)

Die PCI ist mittlerweile fester Bestandteil der Therapie des SCLC nachdem Auperin et al. 1999 in einer Meta-Analyse eindeutig nachweisen konnten, dass Patienten, welche initial auf eine Chemotherapie angesprochen haben, von einer PCI profitieren (17). Eine aktuelle Studie bestätigte den Nutzen sowohl für Patienten mit limited wie auch mit extensive disease (18). Daher sollte allen Patienten mit SCLC, welche initial von einer Chemotherapie profitiert haben, eine PCI angeboten werden. Die PCI sollte nach Ende der Chemotherapie mit einer Gesamtdosis von 25 Gy durchgeführt werden (3, 18).

In Abbildung 2 sind die stadiengerechten Therapiewege beim SCLC schematisch dargestellt.
 

Abb. 2: Stadiengerechter Therapiealgorithmus beim SCLC (mod. nach (22)).
Abb. 2: Stadiengerechter Therapiealgorithmus beim SCLC (mod. nach (22)).

 

Nichtansprechen und Rezidiv

Für die Prognose und Therapie im Rezidivfall ist v.a. der zeitliche Verlauf und das Ansprechen unter Erstlinientherapie relevant (4):

- Refraktäres Rezidiv: kein Ansprechen auf Erstlinientherapie

- Resistentes Rezidiv: initiales Ansprechen, Progress < 90 Tage nach Erstlinientherapie

- Sensitives Rezidiv: initiales Ansprechen, Progress > 90 Tage und < 6 Monate

- Spätrezidiv: Progress ≥ 6 Monate nach Erstlinientherapie

Ein spätes Rezidiv nach einer primären Remission (mindestens sensitives Rezidiv) ist prognostisch deutlich günstiger als ein frühes Rezidiv bzw. eine primäre Progression. Patienten mit einem späten Rezidiv sollten erneut die bereits ursprünglich effektive Therapie erhalten (19). Bei späten Rezidiven (nach 1 Jahr) ist auch an das Vorliegen eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms zu denken.

Bei alle anderen Patienten mit einem früheren Rezidiv wird man eine Zweitlinientherapie mit einer noch nicht eingesetzten Substanz versuchen.

Secondline-Therapie der Wahl ist derzeit Topotecan Tag 1-5 in einem 3-wöchigen Zyklus. Hier hat sich die i.v.-Gabe (1,25 mg/m²) und die orale Applikation (2,3 mg/m²) hinsichtlich Effektivität und Nebenwirkungen als gleichwertig erwiesen (20, 21).

Da im Regelfall ein sehr gutes Ansprechen eines SCLC auf die Erstlinientherapie zu beobachten ist, sollte bei Nichtansprechen die Richtigkeit der Diagnose in Frage gestellt werden und, falls vertretbar eine erneute histologische Diagnostik erfolgen.

 

Ausblick

Das kleinzellige Lungenkarzinom stellt nach wie vor eine Herausforderung im klinischen Alltag dar. Im Gegensatz zu den nicht-kleinzelligen Karzinomen, wo in der letzten Zeit viele neue vielversprechende Therapieansätze in Studien und mittlerweile auch in der klinischen Praxis angekommen sind, sind die Therapieoptionen beim SCLC weiterhin beschränkt.

Dennoch befinden sich einige interessante neue Ansätze derzeit in der klinischen Erprobung. Beispielsweise wird aktuell die Wirksamkeit einer Immuntherapie mittels Vakzinierung gegen spezifische Tumorantigene als Erhaltungstherapie bei Patienten, welche nach Chemotherapie eine Remission erzielt haben, in klinischen Studien überprüft.

Daneben befinden sich Substanzen, welche schon in anderen Tumorentitäten in der klinischen Praxis angekommen sind, wie die CTLA-4-Antikörper oder PD-1- bzw. PD-L1-Antikörper mit und ohne konkomitierender Chemotherapie in klinischen Studien (23).

Auch zielgerichtete Therapien könnten mittelfristig beim SCLC eine Rolle spielen. So zeigen etwa 20% der SCLC Alterationen der MYC-Familie. Kürzlich durchgeführte Untersuchungen gaben erste Hinweise, dass Patienten mit MYC-amplifizierten oder MYC-überexprimierenden Tumoren von Alisertinib, einem selektiven Aurora-A-Kinase-Inhibitor profitieren könnten (23).

Des Weiteren bleibt abzuwarten, ob sich durch die evtl. Einführung eines Lungenkarzinom-Screenings mittels Low-dose-CT bei Hochrisikopatienten die Prognose des kleinzelligen Lungenkarzinoms beeinflussen lässt.

 

Diego Kaufmann-Guerrero

Diego Kauffmann-Guerrero
Assistenzarzt

Medizinische Klinik V des Klinikums der LMU München
Pneumologie und Thorakale Onkologie
Lungentumorzentrum München
Ziemssenstr. 1
80336 München

Tel.: 089/4400-52590
Fax: 089/4400-54905
E-Mail: diego.KauffmannGuerrero@med.uni-muenchen.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rudolf Maria Huber

Prof. Dr. med. Rudolf Maria Huber
Leiter der Sektion Pneumologie Innenstadt
u. Thorakale Onkologie

Medizinische Klinik V des Klinikums der LMU München
Pneumologie und Thorakale Onkologie
Lungentumorzentrum München
Ziemssenstr. 1
80336 München

Tel.: 089/4400-52590
Fax: 089/4400-54905
E-Mail: pneumologie@med.uni-muenchen.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT



D. Kauffmann-Guerrero, Medizinische Klinik V des Klinikums der LMU München, Campus Innenstadt, Sektion Pneumologie Innenstadt und Thorakale Onkologie, Lungentumorzentrum München, R. M. Huber, Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL – CPC-M)

The Small-Cell-Lung-Cancer (SCLC) is characterised by high proliferative rate, aggressive growth and early metastasis. About two thirds of patients with SCLC present with metastasis at the point of diagnosis. But due to the rapid growth, initially there is a good response to first-line chemotherapy. That is why efficient diagnostics and proper staging are essential for recent and stage adapted therapy. Although there are many new targeted therapies in the field of Non-Small-Cell-Lung-Cancer (NSCLC), the options and prognosis of SCLC is still poor. In these days systemic chemotherapy and irradiation are the most important parts in the management of SCLC.



Keywords: SCLC, Lung Cancer, Chemotherapy, Radiochemotherapy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

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