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29. Dezember 2012

Diagnose, Therapiestrategien und aktuelle Studien beim Multiplen Myelom*

H. Goldschmidt, Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg.

Das Multiple Myelom (MM) gehört mit einer Inzidenz von ca. 3.500 Neuerkrankungen pro Jahr zu den 20 häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland. Die in der angloamerikanischen Nomenklatur strenge Trennung von „multiple myeloma“ und „plasmocytoma“ sollte auch in der deutschsprachigen Terminologie erfolgen, denn das Plasmozytom ist definitionsgemäß ein solitärer Plasmazelltumor innerhalb (ossär oder medullär) oder außerhalb des Knochens (extraossär oder extramedullär). Der Begriff MM ist für die systemische maligne plasmazelluläre Erkrankung zu verwenden. Bei der systemischen Therapie ist primär zwischen konventionell dosierter und Hochdosistherapie (HDT) gefolgt von der Transplantation autologer Blutstammzellen zu unterscheiden. Durch die HDT gefolgt von der autologen Blutstammzelltransplantation wurde das Ansprechen auf die Therapie verbessert und das Überleben verlängert. Die HDT ist die empfohlene Therapie für Patienten mit MM bis zum 65/70. Lebensjahr. Die Kombination von Dexamethason oder Melphalan und Prednison (MP-Schema) mit neuen Substanzen (Thalidomid, Bortezomib oder Lenalidomid) erhöht die Remissionsrate entscheidend. Für Patienten mit Kontraindikation für eine HDT mit anschließender Blutstammzelltransplantation verlängert die Therapie mit MP plus Thalidomid oder Bortezomib die Gesamtüberlebenszeit und ist neuer Standard in der Primärtherapie.

Definition

Das MM ist eine maligne lymphoproliferative B-Zell-Erkrankung, welche durch die Akkumulation und Proliferation von malignen Plasmazellen im Knochenmark (Abb. 1) gekennzeichnet ist. Das symptomatische MM manifestiert sich durch eine Insuffizienz der Hämatopoese, Hyperkalzämie, Nierenschäden sowie Knochendestruktionen (Osteolysen und/oder Osteopenie). Diese Symptome werden als „CRAB-Kriterien“ (Tab. 1) zusammengefasst.
 

Abb. 1: Knochenmarkzytologie beim Multiplen Myelom. Vermehrung reifer Plasmazellen (Myelomzellen) mit typischer Kern-Plasma-Relation und perinukleärem Hof.
 

Abgrenzung von anderen plasmazellulären Erkrankungen

Vom symptomatischen, behandlungspflichtigen MM ist das ”smouldering MM” abzugrenzen, welches oft über Monate bis Jahre ohne eine Therapie-notwendigkeit beobachtet werden kann. Die weitere Differentialdiagnostik des MM umfasst die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), das solitäre Plasmozytom, die Plasmazellen-Leukämie, die malignen Lymphome und die AL-Amyloidose. Die Charakteristika für das symptomatische MM, für smouldering MM und für die MGUS sowie die neuen und vereinfachten Diagnosekriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) sind in Tabelle 2 dargestellt.
 

Tab. 1: Therapieindikationen entsprechend der CRAB-Kriterien.
 

Prognosefaktoren

Zahlreiche Laborparameter sowie molekularbiologische Charakteristika sind mit dem ereignisfreien oder Gesamtüberleben der MM-Patienten assoziiert. Es werden prognostische Faktoren unterschieden, die mit der Tumormasse korrelieren, wie z.B. das Serum-b2-Mikroglobulin, das Krankheitsstadium gemäß Salmon-Durie-Klassifikation bzw. das Myelomstadium innerhalb des „International Staging Systems“ (ISS), und solchen, die mit den molekularen Eigenschaften des malignen Myelomzellklons einhergehen, wie z.B. dem Vorhandensein chromosomaler Aberrationen oder von Änderungen des Genexpressionsprofils.

Als initiale Prognosefaktoren sind b2-Mikroglobulin, Albumin und Laktatdehydrogenase im Serum zu bestimmen. Die Kombination der konventionellen prognostischen Faktoren Serum-b2-Mikroglobulin und Albumin zum Zeitpunkt des Therapiebeginns ist Grundlage der ISS-Stadieneinteilung. Bei konventioneller Therapie ohne neue Substanzen beträgt das mediane Überleben (3):

- in Stadium I: (b2M < 3,5 mg/l; Albumin ≥ 35 g/l) 62 Monate
- in Stadium II: (b2M < 3,5 mg/l; Albumin < 35 g/l od. b2M 3,5-5,5 mg/l) 44 Monate
- in Stadium III: (b2M ≥ 5,5 mg/l) 29 Monate.

Die Trennschärfe dieser Klassifikation wurde für konventionelle Behandlungen, Hochdosistherapie und die neuen Substanzen zur Myelomtherapie wiederholt bestätigt. Die ISS-Stadieneinteilung ist im Gegensatz zur Salmon-Durie-Klassifikation als Indikation für den Therapiebeginn nicht anwendbar. Sie ist eine einfach anzuwendende prognostische Klassifikation.

Die molekulare Charakterisierung des Myelomzellklons kann Hinweise zur Prognose und zum Ansprechen auf differente Behandlungen geben. Am besten untersucht sind Zugewinne, Deletionen oder Translokationen von Chromosomen mittels Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (iFISH). Während bis vor kurzer Zeit einzelnen Aberrationen (z.B. del13q14, t11;14; 17p) eine zentrale Bedeutung beigemessen wurde, werden zunehmend Kombinationen von biochemischen und molekularbiologischen Befunden für die Prognosebestimmung verwendet (4). Die FISH-Prognoseparameter, welche durch die Ergebnisse prospektiver Studien vor der Implementierung der neuen Substanzen in die Therapie des MM erarbeitet wurden, sind neu zu evaluieren. Neue Substanzen können allein oder in Kombination den negativen Impakt einer 11;14-Translokation oder 17p-Deletion signifikant reduzieren oder sogar überwinden (5).

Spezielle Diagnostik


Molekulare Diagnostik

Zunehmend werden Untersuchungen zur Risikostratifizierung mittels globaler Genexpressionsanalysen unter Verwendung von DNS-Mikroarrays durchgeführt. Für diese Untersuchung ist die standardisierte Aufreinigung der CD138-positiven Myelomzellen aus dem Knochenmark essentiell. Innerhalb der angereicherten malignen Plasmazellfraktion ist es möglich, Veränderungen der Genexpression des Myelomzellklons zu erkennen. Vorschläge für eine molekulare Klassifikation des MM wurden an verschiedenen Zentren zur Myelomdiagnostik/-therapie bereits erarbeitet und in die Routine eingeführt (6).

Moderne bildgebende Verfahren

Der Nachweis von Osteolysen oder Osteopenie/Osteoporose in der Projektionsradiographie ist ein Zeichen für fortgeschrittene Knochenschäden. Eine generalisierte Osteopenie ist durch die Projektionsradiographie oft nur ungenügend diagnostizierbar. Die Knochendichtemessung ist zur Quantifizierung der Frühformen der Osteopenie/Osteoporose indiziert.

Die Computertomographie (CT) ist das Verfahren der Wahl bei Verdacht auf stabilitätsgefährdende Osteolysen. Die low-dose Ganzkörper-CT wird als Ersatz für die Projektionsradiographie zunehmend angewendet (7). Die Vorteile der CT-Untersuchung liegen in der höheren Sensitivität, der Darstellung extraossärer Anteile und der Zeitersparnis.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ermöglicht die Beurteilung von Weichteilmanifestationen und die Abschätzung der Knochemarkinfiltration durch das MM (8). Bei der Ganzkörper-MRT sind eine Darstellung des Knochenmarks der Wirbelsäule und der großen Röhrenknochen möglich. Eine innovative Weiterentwicklung stellt die dynamische kontrastmittelverstärkte MRT dar. Mit Hilfe dieser Untersuchung ist es möglich, durch die Myelominfiltration hervorgerufene Veränderungen der Mikrozirkulation im Knochenmark zu beurteilen. Das FDG-PET ist vor einer breiten Anwendung zur Klassifikation des MM in weiteren Studien zu prüfen. Insbesondere bei Patienten im ISS-Stadium I sind negative FDG-PET-Befunde häufig.
 

Tab. 2: Diagnosekriterien zur Unterscheidung des symptomatischen behandlungspflichtigen MM vom smouldering MM und der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz der International Myeloma Working Group (18).
 

Initiale Behandlung

Die Indikation zur Chemotherapie ist durch das Auftreten von „Endorganschäden“ durch das MM gegeben. Diese Endorganschäden sind als „CRAB“-Kriterien (Tab. 1) definiert. Die Behandlungsziele beim MM sind Symptomkontrolle und Remissionsinduktion mit Lebensverlängerung. Die Behandlungsstrategie ist altersabhängig (Abb. 2). Patienten bis zum 65./70. Lebensjahr sollten unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen intensiv behandelt werden. Gegenwärtig wird mit einer Bortezomib-, Lenalidomid- oder Thalidomid-basierten Induktionstherapie gefolgt von einer HDT mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation behandelt. Bei Patienten über 65/70 Jahre wird ebenfalls Bortezomib-, Lenalidomid- oder Thalidomid-basiert konventionell therapiert. Bei der Auswahl der Behandlung sind der Zulassungsstatus der Medikamente und bestehende Vorerkrankungen zu berücksichtigen.

Die Entscheidung hinsichtlich des initialen Therapiekonzepts für Patienten, die für die HDT geeignet sind, sollte unter Einbeziehung eines Transplantationszentrums erfolgen. Dadurch kann eine optimale Stammzellsammlung realisiert und eine Teilnahme an Studien ermöglicht werden.
 

Abb. 2: Wahl des Therapieziels (mod. n. Ludwig (19)).
 

Konventionelle Chemotherapie

Therapie der Wahl in Deutschland für nicht für die HDT geeignete Patienten sind aufgrund der EMA-Zulassungen die Kombination von Melphalan und Prednison plus Thalidomid (MPT) und MP plus Bortezomib (=Velcade® plus MP=VMP). MPT erhöht die Remissionsraten und hat zur Verlängerung der Zeit bis zum Progress der Erkrankung (TTP) und zur Gesamtlebensverlängerung geführt. Ergebnisse der Zulassungsstudie für Bortezomib plus MP zeigen eine hochsignifikante Überlegenheit gegenüber MP. Jüngste Subgruppenanalysen aus dieser Zulassungsstudie zeigen die überlegene Wirksamkeit der VMP-Therapie in allen Patientengruppen. Insbesondere Patienten mit Niereninsuffizienz sowie mit ungünstigem zytogenetischen Profil wie auch ältere Myelompatienten profitieren von VMP hochsignifikant. Lenalidomid wird in der Primärtherapie in Zulassungsstudien in Kombination mit MP und auch mit Dexamethason geprüft.

Ribomustin induziert mehr Remissionen als Melphalan und verlängert das progressionsfreie Überleben. Das Gesamtüberleben wurde durch die Initialtherapie mit Ribomustin nicht verlängert. Kombinationen von Ribomustin mit den neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid zeigen innerhalb von Studien eine hohe Effektivität.

Kombinationen von Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid mit hochdosiertem Dexamethason und zusätzlichen Zytostatika (z.B. Anthrazykline oder Cyclophosphamid) sind sehr effektiv. Beachtet werden muss die hohe Nebenwirkungsrate von Dexamethason (Infektionen, diabetische Entgleisungen etc.). In der prospektiven Untersuchung von Rajkumar et al. (9) erfolgte ein Vergleich von Lenalidomid in Kombination mit hochdosiertem Dexamethason (480 mg pro Zyklus, RD) und Lenalidomid mit reduziertem Dexamethason (160 mg pro Zyklus, Rd). Das Ansprechen nach 4 Zyklen war im RD- höher als im Rd-Arm. Da sich das Gesamtüberleben bei der finalen Publikation in den beiden Therapiearmen nicht mehr unterschied, ist eine Reduktion der Dexamethason-Dosis in der Primärtherapie insbesondere bei älteren Myelompatienten (> 65 Jahre) indiziert.

Hochdosistherapie und autologe Blutstammzell-Transplantation


Die HDT mit Melphalan 200 mg/m2 gefolgt von der Transplantation autologer Blutstammzellen erhöht die Rate kompletter Remissionen von 5-10% nach Dexamethason-basierter Chemotherapie auf 40% nach HDT. Die therapieassoziierte Letalität der Hochdosistherapie beträgt in größeren Zentren je nach Patientenselektion weniger als 2-5%. Während einer drei- bis viermonatigen Dexamethason-basierten Induktionstherapie betrug die Letalität ebenfalls bis zu 5%. Durch die Implementierung der neuen Substanzen in die Primärtherapie und die Reduktion der Dexamethason-Dosis konnte die Letalität auf 1% innerhalb der ersten 3-4 Behandlungsmonate gesenkt werden.

Die initiale HDT hat keinen Gesamtüberlebensvorteil gegenüber einer Transplantation im Rezidiv erbracht. Jedoch war die Lebensqualität der primär mit HDT behandelten Patienten besser. Deshalb ist jeder Patient mit MM bis zum 70. Lebensjahr über die Option einer HDT mit autologer Blutstammzell-Transplantation primär aufzuklären und sollte in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. In den Auswertungen der französischen IFM (Intergroup Francophone du Myelome) Myelomstudiengruppe ist das Erreichen einer VGPR (Very Good Partial Remission), d.h. einer Tumorreduktion von mehr als 90%, nach der ersten HDT bereits mit einer entscheidenden Prognoseverbesserung verbunden. Deshalb empfiehlt die IFM nun eine Tandemtransplantation für Patienten, welche keine VGPR (10) nach der ersten HDT erreichen. Die Gruppe in Little Rock um B. Barlogie (11) beschreibt bei 25% der Patienten Langzeitremissionen nach 8 Jahren innerhalb des „total therapy“-Programms. Gemeinsames Element dieser „total-therapy“ ist die Tandemtransplantation. Aufgrund vorläufiger Auswertungen der deutschen GMMG-Studiengruppe (German-Speaking Myeloma Multicenter Group) empfiehlt die Studiengruppe die Tandemtransplantation bis zum 70. Lebensjahr für Patienten, die keine CR durch die erste Transplantation erreichen.

Allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen

Der Stellenwert der allogenen Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen nach myeloablativer Therapie beim MM wurde in Single-Centre-Auswertungen und in prospektiven multizentrischen Studien evaluiert. Durch die höhere transplantationsassoziierte Letalität nach myeloablativer Konditionierung ist ein Vorteil dieser Therapieform im Vergleich zur HDT mit autologer Transplantation erst nach 3-8 Jahren nachweisbar. Die allogene Transplantation nach reduzierter Konditionierung hat eine geringere transplantationsassoziierte Letalität und zeigt widersprüchliche Ergebnisse, so dass diese Therapieform beim MM weiter in Studien zu untersuchen ist.

Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie


Als Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie hat Thalidomid eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit nach HDT bewirkt, so dass die Erhaltungstherapie mit Thalidomid für Patienten, welche keine VGPR nach HDT erreichen, empfohlen wird. Die optimale Thalidomid-Dosis (50 bis 200 mg pro Tag) und die Dauer der Erhaltungstherapie (6 Monate bis Dauertherapie bis zum Progress) werden prospektiv evaluiert. Eine Dauertherapie mit Thalidomid nach HDT scheint eventuell resistente Myelomklone zu selektieren. Deshalb sollte die Erhaltungstherapie außerhalb von Therapieoptimierungsstudien nach ca. 2 Jahren Behandlungsdauer abgesetzt werden. Durch Interferon-a sind eine Remissionsverlängerung um etwa 4-6 Monate und ein längeres Überleben belegt. Etwa ein Drittel der Patienten hat durch Interferon-a Nebenwirkungen, welche die Lebensqualität entscheidend verschlechtern. Deshalb wird die Erhaltungstherapie mit Interferon-a nicht mehr empfohlen.

Lenalidomid und Bortezomib werden in prospektiven Studien hinsichtlich einer Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie geprüft. Insbesondere die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid hat übereinstimmend in 3 großen Studien (12-14) das progressionsfreie Überleben nach HDT und konventioneller MP-Behandlung verbessert. Die Nebenwirkungen während der Lenalidomid-Erhaltungstherapie waren gering. Jedoch wurde in den Lenalidomid-Erhaltungstherapiearmen eine erhöhte Inzidenz „sekundärer Tumoren“ beschrieben, so dass eine generelle Empfehlung zu einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie vorerst nicht gegeben werden kann.

Innerhalb von Studien wurde der Effekt von Konsolidierungstherapien prospektiv geprüft. Die Intensitäten der Konsolidierungsbehandlungen reichen von Monotherapien bis hin zu Polychemotherapien, welche die neuen Substanzen einbeziehen. Übereinstimmend wurde eine Vertiefung der Remission bis hin zur PCR-negativen molekularbiologischen Remission beschrieben.

Rezidivtherapie

Die überwiegende Zahl der Myelompatienten erleidet ein Krankheitsrezidiv. Es gilt: Je länger die Dauer der Plateauphase der ersten Remission andauert, desto besser ist die Prognose. Die zunehmende Verkürzung der Remissionsdauer im Krankheitsverlauf ist in Abbildung 3 dargestellt.

Die Wahl der Therapie im Rezidiv wird entscheidend von der Effektivität und den Nebenwirkungen der initialen Behandlung beeinflusst: Tritt das Rezidiv nach einem Intervall von mehr als sechs Monaten auf, kann erneut mit dem in der Initialtherapie wirksamen Schema behandelt werden. Bei kürzerer Remissionsdauer ist die Therapie mit einem anderen Protokoll indiziert.

Aufgrund von hochsignifikanten Ergebnissen der Zulassungsstudien in Europa und Nordamerika erhielt Bortezomib die EMA-Genehmigung zur Behandlung von Myelompatienten mit mindestens einer Vortherapie. Voraussetzung dabei ist, dass bereits eine HDT durchgeführt wurde oder der Patient für diese nicht geeignet ist. Um ein maximales Ansprechen zu erreichen, sollte mit 8 Bortezomib-Zyklen bei therapiesensitiven Patienten behandelt werden. Bei Patienten mit einer kompletten Remission wird empfohlen, 2 weitere Zyklen zu applizieren. Außerdem belegen weiterführende Untersuchungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM, dass die Kombination des Proteasom-Inhibitors mit Dexamethason das Ansprechen im Vergleich zur Bortezomib-Monotherapie verbessert. Anthrazykline und Cyclophosphamid erhöhen die Wirksamkeit von Bortezomib-Therapien ebenfalls. Die Behandlung mit Bortezomib in Kombination mit dem liposomalen Anthrazyklin Cylex® ist zur Rezidiv-/Relapsetherapie des MM durch die EMA zugelassen und kann insbesondere bei Kontraindikationen für hochdosiertes Dexamethason angewendet werden. Die subkutane Applikation von Bortezomib reduziert die Rate an therapieassoziierten Polyneuropathien signifikant im Vergleich zur intravenösen Gabe (15). Auch die wöchentliche Therapie mit Bortezomib verringert die Rate von therapiebedingten Polyneuropathien.

Lenalidomid gehört zur Gruppe immunmodulatorisch wirkender Arzneistoffe (IMiDs), die durch chemische Modifikation von Thalidomid entstanden sind. Lenalidomid ist beim rezidivierten oder refraktären MM als Monosubstanz wirksam. Die Kombination mit Dexamethason erhöht die Wirkung. In zwei parallel durchgeführten großen, prospektiv randomisierten Studien wurde die Überlegenheit der Kombination Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zur alleinigen Dexamethasontherapie übereinstimmend nachgewiesen. Durch die kombinierte Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason konnte bei den vorbehandelten Patienten das Ansprechen, die progressionsfreie Zeit und das Gesamtüberleben gegenüber der alleinigen Gabe von hochdosiertem Dexamethason signifikant verlängert werden, so dass eine Zulassung durch die EMA für die Rezidivtherapie des MM erfolgte.

Thalidomid ist eine in zahlreichen Studien bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM untersuchte Substanz für die Behandlung des MM. Die Ergebnisse von Meta-Analysen belegen ein Ansprechen (Reduktion des monoklonalen Proteins > 50%) durch eine Thalidomid-Monotherapie im Rezidiv von ca. 30% (16). Durch die Kombination mit Dexamethason wird die Ansprechrate auf 50% erhöht. Die zusätzliche Gabe von Zytostatika induziert Ansprechraten von ca. 70-80%. Eine Zulassung für Thalidomid in der Rezidivbehandlung des MM ist durch die EMA nicht erteilt, jedoch ist die primäre MPT-Behandlung positiv bewertet.

Eine Reduktion der Dexamethasondosis in der Rezidivtherapie wird bereits vielfach umgesetzt. Eigene Erfahrungen mit Lenalidomid plus Dexamethason zeigen eine Reduktion der Dexamethason-bedingten Nebenwirkungen bei gleicher Behandlungseffektivität mit der Applikation von Dexamethason 20 mg im Vergleich zur empfohlenen Dosierung von 40 mg an den Tagen 1-4, 9-12 und 17-21. Eine nur einmalige Gabe von 40 mg Dexamethason pro Woche ist eine weitere, bereits gut etablierte Behandlungsoption.

Es werden weitere Substanzen zur Rezidivtherapie in Phase-I- bis -III-Studien geprüft. Substanzen, welche aktuell beim MM untersucht werden, sind im Internet unter www.clinicaltrials.gov aufgeführt.

Strahlentherapie


Durch die interdisziplinäre Kooperation ist es möglich, die lokal sehr effektive und analgetisch wirksame Strahlenbehandlung zum bestmöglichen Zeitpunkt in die Therapie des MM zu integrieren. Beim MM hat die Radiotherapie folgende Indikationen:

• Behandlung von ossären Schmerzen
• Prävention oder Therapie von pathologischen Knochenfrakturen
• Therapie von Plasmazelltumoren, insbesondere paravertebral
• Additiv zur Laminektomie und bei intraspinalen Plasmazelltumoren.
 

Abb. 3: Krankheitsverlauf des Multiplen Myeloms.
 

Supportivtherapien

Durch supportive Maßnahmen können Komplikationen der Erkrankung reduziert oder vermieden werden. Ossäre Komplikationen werden bei allen Myelompatienten mit einem Bisphosphonat behandelt. Während einer systemischen, Glukokortikoid-haltigen Therapie des MM ist eine Bisphosphonat-Gabe auch ohne Osteolysenachweis indiziert. Bisphosphonate reduzieren die Rate an Wirbelkörperfrakturen und Schmerzen und verzögern das Auftreten einer Hyperkalzämie. Nach 2 Jahren der intravenösen Bisphosphonattherapie ist aufgrund der Zunahme der Osteonekrosen und Beeinträchtigungen der Nierenfunktion eine Entscheidung hinsichtlich einer Verlängerung der Infusionsintervalle oder einer Therapiepause zu treffen. Daten der englischen MRC-IX-Studie belegen eine Wirkung zur Reduktion der skelettassoziierten Komplikationen auch in den Jahren 3-5 durch Zoledronsäuretherapie. In dieser Studie wurden das progressionsfreie und das Gesamtüberleben durch Zoledronsäure verlängert (17), was auf einen direkten und indirekten Antimyleom-Effekt dieses Bisphosphonats zurückgeführt wird. Die Indikation zur Erythropoetin-Therapie ist bei Anämie zu überprüfen. Erythropoetin in Kombination mit Chemotherapie beeinflusst die Prognose der Myelomerkrankung nicht negativ.
 

Tab. 3: Auswahl von in Studien untersuchten Substanzen zur Therapie des MM.
 

Aktuelle Studien

Über die in Studien am weitesten fortgeschrittenen Substanzen informiert Tabelle 3. Der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib zeichnet sich durch eine hohe Effektivität und eine geringe Neurotoxizität aus. Die FDA hat ein positives Votum für die Behandlung des relabierten Myeloms nach mindestens 2 Vortherapien ausgesprochen. Die Vortherapien müssen Bortezomib und Lenalidomid/Thalidomid enthalten haben. Darüber hinaus ist mit MLN9708 ein weiterer oraler Proteasom-Inhibitor in der klinischen Prüfung.

Pomalidomid ist eine Substanz der IMiDs in der klinischen Entwicklung. Pomalidomid zeigt bei Patienten mit Lenalidomid- oder Thalidomidresistenz Antimyelom-Aktivität und wird das Spektrum der wirksamen Medikamente erweitern. Weiterhin werden Antikörper, welche direkt gegen auf Myelomzellen überexpremierte Antigene wirken oder das Knochenmarkstoma sowie Zytokine beeinflussen, werden evaluiert. Der Antikörper Elotuzumab (Anti-CS1) ist hierbei am weitesten entwickelt. In der Kombination mit Lenalidomid sind Phase-III-Zulassungsstudien in der Primär- und Rezidivtherapie aktiviert. Aufgrund der geringeren Toxizität der Therapeutika beim MM werden in Studien bereits Patienten mit smouldering myeloma mit Lenalidomid, Anti-IL6 oder Anti-DKK1 behandelt.

Innerhalb großer Studiengruppen wird geprüft, ob die Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation in der Primärtherapie oder der Behandlung des ersten Rezidivs am effektivsten ist. Die deutschen Studiengruppen prüfen die Intensivierung der Therapie vor und nach autologer Blutstammzelltransplantation sowie den Stellenwert der allogenen Transplantation.
 

Abb. 4: 5-Jahres-Gesamtüberleben der in Heidelberg autolog transplantierten Myelompatienten (n=1.454). Durch die Implementierung von neuen Substanzen wurde die Prognose der Myelompatienten verbessert (orange und grüne Kurve).
 

Zusammenfassung

Die Therapieergebnisse des MM sind durch die Implementierung der Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid in den letzten Jahren verbessert worden (Abb. 4). Das progressionsfreie und das Gesamtüberleben konnten verlängert werden. Neue Substanzen werden die Nebenwirkungen der Therapie reduzieren und eine weitere Prognoseverbesserung ermöglichen.


*Dieser Beitrag basiert auf den Übersichtsartikeln „Diagnostik des multiplen Myeloms“ und „Therapie des multiplen Myeloms“ (1, 2).

 

 

Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt

Leiter der Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg und des NCT Heidelberg

Tel.: 06221/56 8003
E-Mail: hartmut.goldschmidt@med.uni-heidelberg.de


Abstract


H. Goldschmidt, Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg

Proteasom inhibitors and immunomodulatory drugs have improved the life expectancy of myeloma patients by synergizing with conventional therapy in elderly and complementing high dose therapy in younger patients. Particularly Thalidomide, Bortezomib and Lenalidomide, all approved for the treatment of myeloma, have extended the treatment options for myeloma patients. Finally novel drugs, evaluated in phase I-III- studies in MM and either alone or in combination, may alter our method for managing myeloma disease.

Keywords: multiple myeloma, relapsed disease, stem cell transplantation


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