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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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10. November 2014

Osteoprotektive Therapie von Knochenmetastasen nach Leitlinien?

Deskriptive Analyse des Versorgungsalltags in Deutschland

I. Diel1, P. Feyer2, G. Geiges3, J. Schilling4, H. Stiegler5, C.Thielecke5. 1Praxisklinik am Rosengarten, Mannheim, 2Vivantes Klinikum, Neukölln, 3I

Das Skelett ist die häufigste Lokalisation von Metastasen. Die Knochenabsiedelungen können nicht nur schmerzhaft sein, sondern führen häufig zu skelettbezogenen Komplikationen (skeletal related events, SREs) wie z.B. Frakturen. Beides bedeutet für die Betroffenen eine starke Einschränkung der Lebensqualität. Neben lokalen Maßnahmen wie Operation und Strahlentherapie stehen zur Behandlung systemische Chemo- und Hormontherapien sowie osteoprotektive Substanzen wie Bisphosphonate und der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab zur Verfügung. Nationale (1, 2, u.a.) und internationale Leitlinien (3-6) empfehlen, bei Patienten mit Knochenmetastasen diese osteoprotektiven Substanzen einzusetzen. Zur Verbesserung der existierenden Datenbasis zum Management von Knochenmetastasen und skelettbezogenen Komplikationen wurde 2011 (7) und erneut im April 2013 eine zweitägige Online-Umfrage durchgeführt, die den Versorgungsalltag in Deutschland abbilden sollte.

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In Deutschland erkrankten 2010 insgesamt 70.340 Frauen an Brustkrebs und 65.830 Männer an Prostatakrebs (8). Bei beiden Erkrankungen treten besonders häufig Skelettmetastasen auf (9). Auch andere Tumoren wie Bronchial-, Schilddrüsen- und Nierenkarzinome metastasieren oftmals in die Knochen (10). Bei Patienten mit Knochenmetastasen kommt es häufig zu SREs, die definiert sind als pathologische Frakturen, Bestrahlung des Knochens, operative Eingriffe am Knochen sowie Rückenmarkkompressionen. Empfehlungen zur Therapie von Knochenmetastasen finden sich in zahlreichen fachübergreifenden und fachspezifischen Leitlinien, die sich alle für die Verwendung von Bisphosphonaten oder Denosumab aussprechen. So auch die 2014 aktualisierte Leitlinie zur Therapie des Mammakarzinoms der deutschen Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) (1) (Level of Evidence (LoE) 1a, Grade of Recommendation (GR) A, AGO-Empfehlungsgrad ++ für Clodronat, Pamidronat, Ibandronat, Zoledronsäure und Denosumab) (Tab. 1).
 

Tab. 1: Evidenzen der AGO für Denosumab und Bisphosphonate beim Mammakarzinom (Auswahl). BP=Bisphosphonat, GR=Oxford Grades of Recommendation, k.E.=keine Empfehlung, LoE=Oxford Level of Evidence.

Ähnlich sind auch die Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) (5). Die European Society for Medical Oncology (ESMO) spricht sich in ihren aktuellen Leitlinien für die Verwendung von Zoledronsäure oder Denosumab beim metastasierten Mammakarzinom mit Knochenmetastasen sowie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen aus (3). Bei Letzterem empfehlen die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) ebenfalls, Zoledronsäure oder Denosumab zur Prävention von Komplikationen anzubieten (LoE 1+). Für die palliative Therapie von Knochenmetastasen empfiehlt die DGU die Gabe von Bisphosphonaten oder Denosumab (LoE 1++) (2). Um ossären Komplikationen bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und Knochenmetastasen vorzubeugen, spricht sich die European Association of Urology in ihren Leitlinien für die Gabe von Denosumab aus (LoE 1a, GR A), wobei nach Studienlage Denosumab dabei der Zoledronsäure überlegen ist. Es liegen jedoch nur unzureichende Daten darüber vor, ob die Leitlinien und Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen in Deutschland tatsächlich umgesetzt werden.

Methoden


Im Rahmen einer deskriptiven epidemiologischen Querschnittsstudie zur Prävalenz von Knochenmetastasen bei Tumorpatienten wurden die Datensätze von 1.087 Patienten ausgewertet. Dafür wurde mittels eines Fragebogens am 15. und 16. April 2013 eine Online-Umfrage in 73 freiwillig teilnehmenden medizinischen Einrichtungen in Deutschland durchgeführt. Der 55 Fragen umfassende Bogen wurde auf Basis einer im Jahr 2011 durchgeführten Erhebung weiterentwickelt (11). Der Fragebogen umfasste u.a. Patientendaten, die Art der Krebserkrankung und den Therapieverlauf.

Bei der vorliegenden Auswertung handelt es sich um eine rein deskriptive Analyse. Folglich ist eine Anwendung von statistischen Tests nicht als Entscheidungskriterium hinsichtlich prospektiv formulierter Hypothesen zu verstehen. Um Missverständnisse diesbezüglich auszuschließen, werden keine p-Werte angegeben.

Ergebnisse

Die Charakteristika der Behandlungszentren waren 2011 und 2013 vergleichbar. Von den 73 Zentren waren 92% Praxen niedergelassener Ärzte, die verbleibenden 8% waren Tageskliniken oder Ambulanzen von Krankenhäusern. 2011 hatten 92 Zentren teilgenommen, von denen 91% Praxen und 9% Kliniken gewesen waren. Im Median therapierten die teilnehmenden Zentren 2013 60 Patienten mit Metastasen pro Quartal (2011: 68), davon 30 mit Knochenmetastasen (2011: 31).
Patienten

Insgesamt wurden 1.087 Patienten in die Erhebung eingeschlossen und ausgewertet. Die Charakteristika und Anzahl der 2013 erfassten Patienten waren vergleichbar mit denen aus dem Jahr 2011 (Tab. 2).
 

Tab. 2: Patientencharakteristika (2013 und 2011).
 

Am häufigsten litten die Patienten unter Mammakarzinomen (2013: 48%, 2011: 51%), gefolgt von Prostatakarzinomen (2013: 37%, 2011: 34%). Dabei waren im Jahr 2013 die Mammakarzinompatienten erwartungsgemäß jünger als die Patienten mit Prostatakarzinom. Die anderen Entitäten (Bronchialkarzinom (3%), Nierenzellkarzinom (3%), Kolorektalkarzinom (1%), Ovarialkarzinom (1%) und andere Tumorarten (7%)) wurden in der weiteren Auswertung unter "Sonstige" zusammengefasst.

Insgesamt fallen 2013 über drei Viertel der Patienten (78%) in die Altersgruppe über 60 Jahre. Aufgrund der großen Anzahl an Patienten mit Mammakarzinom (48%, davon 99% Frauen, 1% Männer) wurden mit insgesamt 54% mehr weibliche Patienten in die Datenerhebung eingeschlossen als männliche.

Sowohl 2013 als auch 2011 wiesen etwa drei Viertel der Patienten (2013: 74%, 2011: 76%) einen weitgehend normalen All-gemeinzustand gemäß Karnofsky-Index (KI) auf (<80%). Pflegebedürftig (KI von 10-50%) waren 2013 nur 2% und 2011 5% der Patienten. Bei 39% der Patienten lag 2013 eine normale Nierenfunktion vor, bei 34% wurden keine Angaben gemacht, 2011 hatten 80% der Patienten eine normale Nierenfunktion.

Seit der Erstdiagnose der Tumorerkrankung waren 2013 im Median für alle Entitäten zusammengefasst 51 Monate vergangen (2011: 52). Zwischen den verschiedenen Tumorerkrankungen unterschieden sich diese Daten jedoch deutlich: Mammakarzinom: 72 Monate; Prostatakarzinom: 49 Monate; Sonstige: 22 Monate (jeweils im Median).

Die ersten Knochenmetastasen wurden 2013 für alle Entitäten im Median 19 Monate vor der Umfrage (2011: 20 Monate) diagnostiziert. Dabei litten die Patienten mit Mammakarzinom (Median 19 Monate) in etwa genauso lang unter der Metastasierung im Knochen wie diejenigen mit Prostatakarzinom (Median 21 Monate). Bei den sonstigen Tumoren betrug dieser Zeitraum seit Diagnose der Knochenmetastase 10 Monate.

Mit 65% hatte die Mehrheit der Patienten im Jahr 2013 ausschließlich Knochenmetastasen (2011: 67%), wohingegen bei 35% zusätzlich viszerale Metastasen vorlagen (2011: 31%). Am Häufigsten befanden sich die Knochenmetastasen im Bereich der Wirbelsäule (63%), des Beckens (8%) und der Rippen (7%). Viszerale Metastasen waren erwartungsgemäß hauptsächlich in Leber (33%) und Lunge (23%) lokalisiert. Von den Mammakarzinompatienten wiesen 2013 41% nur Knochenmetastasen und 59% zusätzliche viszerale Metastasen auf (beim Prostatakarzinom waren es 19% ausschließlich nur Knochenmetastasen und 81% Knochenmetastasen mit Viszeralmetastasen; Sonstige: 51% Knochenmetastasen, 49% Knochen plus viszeral).

Diagnose der Knochenmetastasen

Neben der Entdeckung im Rahmen der üblichen Krebsnachsorge war eine aufgetretene Symptomatik die häufigste Ursache, die zur Diagnose von Knochenmetastasen führte. Alle Entitäten mit einbezogen erfolgte die Diagnose 2013 bei 27% aufgrund einer aufgetretenen Symptomatik (2011: 39%), bei 67% der Patienten bei der Nachsorge (2011: 60%)  und bei 6% als Zufallsbefund (2011: 11%). Bei den Mammakarzinompatienten erfolgte die Diagnose der Knochenmetastasen 2013 bei 33% aufgrund einer Symptomatik, bei 62% im Rahmen einer Nachsorge und bei 5% zufällig (Prostata: 18% Symptomatik, 76% Nachsorge, 6% zufällig; Sonstige: 30% Symptomatik, 61% Nachsorge, 9% zufällig).

Schmerzen waren mit 90% das häufigste Symptom von Knochenmetastasen im Jahr 2013 (2011: 88%). Zum Zeitpunkt der Umfrage waren bei 10% der Patienten bereits Frakturen aufgetreten (2011: 11%). Das Auftreten von Schmerzen, Hyperkalzämien und Frakturen war über die verschiedenen Entitäten hinweg vergleichbar in 2013: Mammakarzinom: 90% Schmerzen, 10% Frakturen; Prostatakarzinom: 92% Schmerzen, 7% Frakturen, 1% Hyperkalzämie; Sonstige: 88% Schmerzen, 12% Frakturen.

Bei 50% der Patienten wurde zur Abklärung von Symptomen im Rahmen der Nachsorge ein Knochenszintigramm durchgeführt (2011: 43%), bei 31% eine Computertomographie (CT) (2011: 31%) und bei 13% eine Magnetresonanztomographie (MRT) (2011: 14%).

Therapie

Zum Zeitpunkt der Datenerhebung 2013 erhielten 89% der Patienten eine antineoplastische Behandlung (91% der Mammakarzinompatienten, 89% der Prostatakarzinompatienten und 83% der Patienten mit sonstigen Tumoren). Davon unterzogen sich 20% einer Chemotherapie, 47% einer Hormontherapie, 2% einer Bestrahlung und 31% einer anderen bzw. nicht näher spezifizierten Behandlung. Beim Prostatakarzinom stand die Hormontherapie im Vordergrund. Die Chemotherapie war in 51% der Fälle eine Erstlinientherapie. Mit zunehmender Chemotherapie-Linie nahm die Häufigkeit ab (26% Zweitlinie, 12% Drittlinie, 7% Viertlinie, 5% > Viertlinie). Die verbliebenen 11% der Patienten, die ohne aktuelle Tumorbehandlung den Arzt besuchten, kamen 46% zur geplanten Verlaufskontrolle, 7% zur Nachsorge und 22% zur Supportivtherapie.

Therapie mit osteoprotektiven Substanzen

Sowohl 2011 als auch 2013 erhielten rund 90% der Patienten osteoprotektive Substanzen wie Bisphosphonate oder Denosumab zur Behandlung von Knochenmetastasen.

2013 erhielten 960 der insgesamt 1.087 Patienten (88%) zum Zeitpunkt der Datenerhebung eine osteoprotektive Therapie, die mit 45% hauptsächlich aus Zoledronsäure (2011: 66%) oder bei 40% aus Denosumab (2011: 1%) bestand (Tab. 3). 10% bekamen Ibandronsäure (2011: 25%), 5% Pamidronsäure (2011: 7%) und < 1% (3 Patienten) Alendronsäure (2011: 1%). Dabei wurde Denosumab 2013 mit 40% im Vergleich zu 2011 (1%) sehr viel häufiger als Osteoprotektivum verwendet. Ursächlich dafür ist, dass Denosumab zum Zeitpunkt der Datenerhebung erst kurz zuvor, im Juli 2011, zugelassen wurde. Bei der Datenerhebung 2013 bestand die Zulassung seit fast 2 Jahren.
 

Tab. 3: Patienten mit osteoprotektiver Therapie (2013 und 2011). (Alendronsäure nicht aufgeführt, da nur < 1% der Patienten).
 

Die 94% der Mammakarzinompatienten mit osteoprotektiver Therapie bekamen vorwiegend Zoledronsäure oder Denosumab (je 39%) (Abb. 1). Entsprechend der Zulassung für das Mammakarzinom erhielten aber auch 17% Ibandronsäure, 4% bekamen Pamidronsäure. Prostatakarzinompatienten, die mit osteoprotektiven Substanzen behandelt wurden (84%), erhielten fast ausschließlich Zoledronsäure (51%) oder Denosumab (46%), 3% Pamidronsäure. Denosumab wurde bei den Patienten mit sonstigen Tumoren, die osteoprotektive Substanzen erhielten (83%), deutlich seltener eingesetzt als bei Mamma- und Prostatakarzinom (Denosumab 28%, Zoledronsäure 54%, Pamidronsäure 12% und Ibandron-säure 4%).

 

Abb. 1: Verteilung der osteoprotektiven Substanzen nach Tumorentität (Alendronsäure nicht aufgeführt, da nur < 1% der Patienten).
 

Die 2011 vorherrschende Verwendung von Bisphosphonaten (insbesondere Zoledronsäure) hat sich durch die Zulassung von Denosumab im Juli 2011 bis zur Umfrage 2013 dahingehend verschoben, dass sehr viel häufiger Denosumab und etwas weniger häufig Zoledronsäure und Ibandronsäure verwendet wurde.

Im Median betrug die Therapiedauer mit der zum Zeitpunkt der Umfrage eingesetzten osteoprotektiven Substanz 11 Monate (Durchschnitt 20,65 Monate). Mamma- und Prostatakarzinompatienten erhielten das aktuelle Osteoprotektivum schon länger (im Median jeweils 12 Monate, im Durchschnitt 20,65 bzw. 16,61 Monate) als Patienten mit anderen Entitäten (Median 7, Durchschnitt 15,76 Monate).

Knochenschmerzen

Etwa die Hälfte der Patienten erhielt zusätzlich Analgetika (2013: 54%, 2011: 46%). 2013 waren es bei Prostatakarzinompatienten mit 40% etwas weniger als bei Patienten mit Mammakarzinomen und sonstigen Tumoren (2013: je 50%, zu 2011 keine Angaben). Am häufigsten bekamen die Patienten Nicht-Opioide (2013: 57%, 2011: 29%) zur Schmerztherapie, gefolgt von den deutlich seltener verwendeten Opioiden (2013: 22%, 2011: 18%), anderen Medikamenten (2013: 17%, 2011: 5%) und Opioid-Antagonisten (2013: 3%, 2011: 2%).

Diskussion

Diese Querschnittsdatenerhebung erlaubt erstmals eine Betrachtung des Versorgungsalltags von Patienten mit Knochenmetastasen. In diese Erhebung wurden ossär metastasierte Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf eingeschlossen. Die Charakteristika der eingeschlossenen Patienten in 2011 und 2013 sind vergleichbar, was eine Gegenüberstellung der erhobenen Daten erlaubt. Aufgrund der statistisch nicht ausreichenden Stichprobe und des Fokus auf onkologisch tätige Urologen und Gynäkologen, sind die Ergebnisse jedoch nur eingeschränkt generalisierbar.

Bei Patienten mit Mammakarzinom konnte eine nahezu vollständige, leitliniengerechte osteoprotektive Therapie beobachtet werden. Die leitliniengerechte osteoprotektive Versorgung bei Patienten mit Prostatakarzinom und sonstigen Tumoren scheint hingegen noch verbesserungswürdig zu sein. Die Erhebung gab Hinweise darauf, dass die osteoprotektive Therapie nicht unmittelbar nach Diagnose der Knochenmetastasen begonnen wurde, wie es in den Leitlinien empfohlen wird. Im Median liegen mehrere Monate zwischen der ersten Knochenmetastase und dem Beginn der aktuellen osteoprotektiven Therapie. Allerdings könnte dieses Ergebnis durch einen Wechsel der osteoprotektiven Therapie vor dem Start der Erhebung verzerrt worden sein. Starke Schmerzen sind für Patienten mit Knochenmetastasen eine häufige Begleiterscheinung, was durch einen starken Einsatz von Schmerzmitteln zum Ausdruck kommt.

Im Vergleich zur Erhebung in 2011 kam es zu einem deutlichen Anstieg in der Anwendung von Denosumab. Insbesondere bei Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom hat sich der RANK-Ligand-Inhibitor etabliert. Wie klinische Studien mit Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäure zeigen, könnten hierdurch mehr Patienten von einer Verhinderung (12, 13), Verzögerung (13) oder Reduktion der SREs (14) sowie einer längeren mittleren Zeit bis zum Auftreten moderater bis starker Schmerzen (15) profitieren. Auch für Patienten mit anderen soliden Tumoren und Knochenmetastasen kann Denosumab von Vorteil sein. In einer Studie zeigten Roger von Moos und Kollegen, dass Denosumab das Auftreten von klinisch relevanten Schmerzen signifikant länger verzögerte als Zoledronsäure (16). Die Nicht-Unterlegenheit von Denosumab gegenüber Zoledronsäure in Bezug auf die Verzögerung des ersten im Rahmen der Studie auftretenden SREs bei Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen und Metastasen (außer Prostata- und Mammakarzinome) oder Multiplem Myelom zeigt eine weitere Studie (17).



Literaturhinweise:
(1) Diel, Nitz. Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome. Osteoonkologie und Knochengesundheit. AGO Guidelines Breast, Version 2014.1 D, http://www.ago-online.de
(2) Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU). Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V. 2011; Version 2.0 - 1, AWMF-Registernmmer 043-022OL, http://www.awmf.org
(3) Coleman R et al. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2014; Suppl 3:iii124-iii137.
(4) Mottet N (chair), Bastian PJ, Bellmunt J et al. Guidelines on Prostate Cancer, European Association of Urology 2014.
(5) Van Poznak CH, Temin S, Yee GC et al. American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. Journal of clinical oncology 2011; 29(9):1221-1227.
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(7) Diel IJ et al. Eine deskriptive Analyse zu Prävalenz und Behandlung von Knochenmetastasen. Journal Onkologie 07/2012 (Sonderdruck).
(8) Krebs in Deutschland 2009/2010. 9. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2013, http://www.rki.de
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(16) Von Moos R, Body JJ, Egerdie B et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer. 2013; (12):3497-507.
(17) Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011; 29(9):1125-32.

Biostatistische Auswertung der OnkoDataMed GmbH / V.1.3.

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