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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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09. Oktober 2017

Kongressbericht MASCC und ASCO 2017

Daten zu Netupitant und Palonosetron aus Forschung und klinischem Alltag

Sowohl beim diesjährigen Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) als auch beim Jahressymposium der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) wurden Beiträge zur Antiemese mit Akynzeo® (orale Fixkombination aus Netupitant und Palonosetron, NEPA) vorgestellt. Auf dem ASCO wurde der erste Head-to-Head Vergleich von 2 Dreifachregimen mit NK1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-RA) zur Prävention der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen (CINV) präsentiert. Die Studie zeigte, dass die Einmalgabe von NEPA der 3-tägigen Gabe von oralem Aprepitant/Granisetron nicht unterlegen ist. In einer Post-hoc-Analyse war im NEPA-Arm ein Trend zur besseren Kontrolle der Übelkeit zu beobachten. Auf dem MASCC-Kongress wurden Ergebnisse der deutschen nicht-interventionellen Studie AkyPRO zur Antiemese mit NEPA im klinischen Alltag vorgestellt. Darüber hinaus gab es neue Erkenntnisse zum Wirkmechanismus von Netupitant.
Die beim Jahreskongress der ASCO vorgestellte Phase-III-Studie verglich Wirksamkeit und Sicherheit einer Einmalgabe von NEPA mit einem 3-tägigen Aprepitant/Granisetron (APR/GRAN)-Regime bei Patienten unter Cisplatin-basierter, hoch emetogener Chemotherapie (HEC) (1). Die 413 Patienten im NEPA-Arm erhielten eine Kapsel NEPA (300 mg Netupitant/0,5 mg Palonosetron) und 12 mg Dexamethason p.o. an Tag 1, gefolgt von 8 mg Dexamethason p.o. an den Tagen 2-4. Patienten in der APR/GRAN-Gruppe (n=416) erhielten 125 mg Aprepitant, 3 mg Granisetron i.v. und 12 mg Dexamethason p.o. an Tag 1. An den Tagen 2 und 3 wurden 80 mg Aprepitant p.o. und an den Tagen 2-4 8 mg Dexamethason p.o. verabreicht. Ziel der doppelblinden, randomisierten und Double-Dummy-Studie in einer asiatischen Population war die Demonstration der Nichtunterlegenheit der einmaligen Gabe von NEPA gegenüber dem 3-tägigen APR/GRAN-Regime. Primärer Endpunkt war die Complete Response (CR: kein Erbrechen, keine Notfallmedikation) im gesamten Risikozeitraum (0-120 h). Die Patientencharakteristika waren ausgewogen. Die mediane Dosierung von Cisplatin lag bei 73 mg/m² bzw. 72 mg/m².


1x-Gabe NEPA ist 3-tägigem APR/GRAN-Regime ebenbürtig

Die CR-Raten lagen in der akuten Phase bei 85% im NEPA-Arm und 87% im APR/GRAN-Arm. In der verzögerten Phase sprachen im NEPA-Arm 78% komplett auf die antiemetische Prävention an, im APR/GRAN-Arm waren es 74%. Die CR-Rate über den gesamten Risikozeitraum unter NEPA lag bei 74% gegenüber 72% unter APR/GRAN. Bezüglich der sekundären Endpunkte, kein Erbrechen und keine signifikante Übelkeit im Gesamtzeitraum, zeigte sich ein positiver Trend für NEPA, der v.a. bezüglich des Endpunkts „keine signifikante Übelkeit im Gesamtzeitraum“ mit 76% gegenüber 70% im APR/GRAN-Arm ausgeprägt war. Art, Inzidenz und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse waren in beiden Studienarmen ähnlich. Die Einmalgabe von NEPA ist damit dem 3-tägigen APR/GRAN-Regime (beide in Kombination mit Dexamethason) bei vergleichbarer Verträglichkeit hinsichtlich des kompletten Ansprechens auf die Antiemese nicht unterlegen, wie die Autoren folgerten. Die gleiche Studie wurde auch beim Jahressymposium der MASCC gezeigt (2). Eine ebenfalls dort präsentierte Subgruppenanalyse der Studie machte deutlich, dass Übelkeit bei höheren Cisplatin-Dosierungen schlechter zu kontrollieren ist. Dieser Dosis-abhängige Effekt auf die Kontrolle der Übelkeit war unter dem APR/GRAN-Regime stärker ausgeprägt. Eine Post-hoc-Analyse zeigte, dass das NEPA-basierte Regime dem APR/GRAN-Schema bei höherer Cisplatin-Dosierung (≥ 70 mg/m²) hinsichtlich des Endpunkts „keine signifikante Übelkeit“ überlegen war: Im Gesamtzeitraum verspürten 74% dieser Patienten unter NEPA keine signifikante Übelkeit, im APR/GRAN-Arm waren es nur 66% (3).


Antiemese mit NEPA im klinischen Alltag

Die Antiemese mit NEPA im klinischen Alltag untersucht die deutsche, nicht-interventionelle Studie (NIS) AkyPRO Akynzeo® zur antiemetischen Prävention. Primärer Endpunkt ist die Lebensqualität bei erwachsenen Patienten, die zur CINV-Prävention bei hoch oder moderat emetogener Chemotherapie NEPA erhalten. Auf dem MASCC 2017 präsentierte Studienleiter Dr. Jörg Schilling, Berlin, eine Zwischenauswertung der noch bis September 2017 rekrutierenden Studie (4). Die Antiemese mit NEPA wird über 3 aufeinanderfolgende Zyklen dokumentiert. Die Lebensqualität wird mithilfe des FLIE (Functional Living Index – Emesis)-Fragenbogens erfasst. Als sekundäre Endpunkte werden die Wirksamkeit über e-CRF und über ein Patienten-Tagebuch als komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) auf die Antiemese, definiert als kein Erbrechen und keine Notfallmedikation, sowie Sicherheit, unerwünschte Ereignisse und der Einsatz einer Notfallmedikation erfasst. Die prospektive, unverblindete Beobachtungsstudie soll Daten von insgesamt 2.500 Patienten sammeln, bei Vorstellung der Studie auf dem MASCC 2017 waren 1.959 Patienten eingeschlossen. 86% waren Frauen, das mediane Alter der Patienten lag bei 57 Jahren. Die häufigste Tumorart bildete das Mammakarzinom mit 67%. Der Allgemeinzustand war bei 94% der Patienten sehr gut oder gut. 47% bekamen eine adjuvante, 32% ein neoadjuvante und 2% eine palliative Chemotherapie. 64% erhielten eine Anthrazyklin/Cyclophosphamid-basierte oder andere HEC. Weitere 18% wurden mit einer Carboplatin-basierten Chemotherapie behandelt, für die von MASCC/ESMO (5) und von der ASCO ab AUC (Area under the curve) 4 (6) eine Dreifachprophlyaxe mit NK1-RA an Tag 1 empfohlen wird.


Sehr gute Wirksamkeit von NEPA bestätigt

Die Wirksamkeit der Antiemese mit NEPA wurde jeweils am Ende eines Zyklus mit sehr gut, gut, zufriedenstellend oder schlecht bewertet. Es zeigte sich ein stabiles Wirksamkeitsprofil: Jeweils rund 90% der Ärzte bewerteten die Wirksamkeit über alle 3 Chemotherapie-Zyklen mit sehr gut oder gut (Zyklus 1: 90%; Zyklus 2: 90%; Zyklus 3: 92%). „Die Einschätzung der Wirksamkeit der Antiemese unterschied sich in allen 3 Zyklen zwischen Medizinern und Patienten kaum: Konstant um die 90% bewerteten sie in beiden Gruppen mit sehr gut oder gut“, fasste Schilling zusammen (Abb. 1).
 
Abb. 1: Einschätzung der Wirksamkeit der Antiemese mit NEPA durch Ärzte und Patienten (mod. nach (4)).
Abb. 1: Einschätzung der Wirksamkeit der Antiemese mit NEPA durch Ärzte und Patienten (mod. nach (4)).


Für die Erfassung der Wirksamkeit  von NEPA als antiemetische Prophylaxe als CR in Zyklus 1 waren die Tagebücher von 293 Patienten auswertbar. An Tag 1 nach der Chemotherapie mussten 84% der ausgewerteten Patienten nicht erbrechen und benötigten keine Notfallmedikation für CINV. An den Tagen 2-5 waren es 79%. Im Gesamtzeitraum lag die CR-Rate damit bei 74%. Betrachtet man, wie viele Patienten nicht erbrechen mussten, unabhängig davon, ob eine Notfallmedikation verwendet wurde oder nicht, waren dies in der akuten Phase knapp 94%, in der verzögerten Phase 94,2% und im Gesamtzeitraum 89,8%.


Kaum Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Emesis

„Die Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Erbrechen war sehr gering“, berichtete Schilling. In allen 3 Zyklen gaben über 90% sowohl der mit MEC als auch mit HEC behandelten Patienten an, dass Erbrechen keinen Einfluss auf ihr tägliches Leben gehabt habe. Dass Übelkeit schwieriger zu kontrollieren ist als Erbrechen, bestätigte auch diese Untersuchung: Nur 61% und 65% der Patienten gaben an, dass ihr Leben durch Übelkeit in den Zyklen 1-3 nicht beeinträchtigt wurde.


NK1-Rezeptor-Internalisierung durch NEPA

Eine auf dem MASCC präsentierte Untersuchung zeigte, dass NEPA in HEK-293-Zellen zu einer andauernden Internalisierung von NK1-Rezeptoren führt (7). Der 5-HT3-RA Palonosetron führt erwiesenermaßen zur Internalisierung von 5-HT3-Rezeptoren und zur Inhibierung des 5-HT3/NK1-Rezeptor-Crosstalks. Vor kurzem wurde bei NG108-15-Zellen, die sowohl NK1- als auch 5-HT3-Rezeptoren exprimieren, gezeigt, dass Palonosetron und Netupitant zusammen zur Rezeptor-Internalisierung führen und die Substanz P-NK1-Rezeptor-Antwort synergistisch inhibieren (8, 9). Aufgrund dieser Erkenntnisse untersuchten Rojas et al. nun den jeweiligen Einfluss der beiden RA Palonosetron und Netupitant auf die NK1-Rezeptor-Internalisierung und außerdem die Frage, was nach der NEPA-induzierten Internalisierung mit den NK1-Rezeptoren intrazellulär geschieht. Verwendet wurden HEK-293-Zellen, die nur den NK1-Rezeptor exprimierten. Es zeigte sich, dass NEPA zur Internalisierung von NK1-Rezeptoren führt, allerdings war dieser Effekt nur auf Netupitant zurückzuführen. Außer-dem ergaben sich Hinweise, dass es nach der Internalisierung zur Rezeptor-Degradierung kommt, nicht zu einem Recycling.


Mit freundlicher Unterstützung der RIEMSER Pharma GmbH
Mascha Pömmerl
ASCO Annual Meeting 2017. 02.-06.06.2017, Chicago, Illinois, USA / Annual Meeting on Supportive Care in Cancer. MASCC/ISOO 2017. 22.-24.06.2017, Washington, DC, USA.
Literatur:
(1) Zhang L et al. J Clin Oncol 2017;35: (suppl; abstr 10090).
(2) Zhang L et al. Support Care Cancer 2017; 25 (Suppl 2):S21-S266. Abstract PS049.
(3) Jordan K et al. Support Care Cancer 2017; 25 (Suppl 2):S21-S266. Abstract eP026 und Poster.
(4) Schilling J et al. Support Care Cancer 2017; 25 (Suppl 2):S21-S266. Abstract eP177 und Poster.
(5) Roila F et al. Ann Oncol 2016;27 (Suppl 5):v119-v133.
(6) Hesketh PJ et al. J Clin Oncol 2017;35:published online ahead of print at jco.org on July 31, 2017.
(7) Rojas C et al. Support Care Cancer 2017; 25 (Suppl 2):S21-S266. Abstract eP022.
(8) Thomas AG et al. Exp Brain Res 2014; 232:2637-44.
(9) Stathis M et al. Eur J Pharmacol 2012; 689:25-30.
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