Samstag, 23. September 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
27. Mai 2011

Das triple-negative Mammakarzinom

Cornelia Liedtke, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Münster.

Das triple-negative Mammakarzinom (triple negative breast cancer, TNBC) ist gekennzeichnet durch eine fehlende Expression der Steroidhormonrezeptoren Östrogenrezeptor (estrogen receptor, ER) und Progesteronrezeptor (progesterone receptor, PR) sowie eine fehlende Überexpression/Amplifikation des HER2/neu-Antigens. Folglich können endokrine Therapien und gegen HER2 zielgerichtete Therapien nicht zum Einsatz kommen, so dass die Chemotherapie die wichtigste Systemtherapieoption darstellt. Zukünftige Therapieansätze sind maßgeschneiderte Chemotherapiekonzepte (z.B. durch Hinzunahme von Capecitabin, Platinsalzen etc.) sowie die Entwicklung und Etablierung neuer zielgerichteter Therapien (z.B. Inhibitoren der Poly-A-Ribose-Polymerase (PARP), der Tumorzellangiogenese oder der epidermalen Wachstumsfaktoren).
Definition und Epidemiologie

Auch wenn schon lange vermutet wurde, dass das Mammakarzinom eine heterogene Erkrankung ist, fehlten lange Zeit verlässliche Methoden, um diese Heterogenität zu fassen und klinisch-relevante Mammakarzinomsubgruppen zu definieren. Durch die Einführung zunehmend zuverlässiger und komplexer Analysemethoden ist dies möglich geworden. Einen Meilenstein der Taxonomiebestrebungen des Mammakarzinoms stellen dabei sicherlich die Arbeiten der Arbeitsgruppe von Charles Perou et al. dar, die im Jahr 2000 erstmalig durch komplexe Genexpressionsprofilingmethoden Mammakarzinomsubtypen voneinander abgrenzen und mit einer prognostischen Bedeutung belegen konnten [1, 2].
Das triple-negative Mammakarzinom (triple negative breast cancer, TNBC) ist gekennzeichnet durch eine fehlende Expression der Hormonrezeptoren Östrogenrezeptor (estrogen receptor, ER) und Progesteronrezeptor (progesterone receptor, PR) sowie durch eine fehlende Amplifikation/Überexpression des HER2/neu-Onkogens [3]. Viele der Risikofaktoren, die bis dato für das Mammakarzinom allgemein untersucht wurden, haben sich mittlerweile als spezifische Risikofaktoren für das Auftreten eines speziell triple-negativen Tumors herauskristallisiert (Tabelle 1).

0
Tab. 1: Risikofaktoren für ein triple-negatives Mammakarzinom.

Klinische Charakteristika

Die Subgruppen des Mammakarzinoms sind nicht homogen über die verschiedenen ethnischen Gruppen verteilt. Vielmehr wird ein TNBC überproportional häufig bei prämenopausalen Afroamerikanerinnen diagnostiziert [4]. Patientinnen mit TNBC zeigen darüber hinaus eine besondere klinische Präsentation (Tabelle 2). TNBC werden häufig als Intervallkarzinome klinisch manifest, d.h. sie werden überproportional häufig als Tastbefund (entweder in der Selbstuntersuchung oder in der klinischen Untersuchung) diagnostiziert: Nur etwa 20% der Fälle mit TNBC werden via Mammografie oder Ultraschall detektiert, wohingegen dieser Anteil bei anderen Mammakarzinomsubtypen etwa ein Drittel beträgt [5]. Dies zeigt sich auch in der Detektionsrate im Rahmen des Mammografie-screenings: Sog. Intervallkarzinome, die zwischen den Screeningterminen klinisch manifest wurden, zeigen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für einen basalen Phänotyp, welcher große Überschneidungen mit dem TNBC aufweist (s.u., odds ratio (OR) 2,5; p=0,04) [6]. Darüber hinaus besteht eine auf den Tumordurchmesser bezogen geringere Nodalpositivitätsrate: TNBC sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung größer als andere Mammakarzinomsubtypen, zeigen jedoch im Gegenteil dazu seltener einen Tumorbefall der axillären Lymphknoten [7].

1
Tab. 2: Klinische Präsentation des TNBC [7].

Patienten mit TNBC zeigen eine besonders schlechte Prognose im Vergleich zu anderen Mammakarzinomsubtypen [3, 8] (Tabelle 3). Diese schlechte Prognose ist unabhängig von klassischen Prognosefaktoren wie dem Tumorgrading, dem Tumordurchmesser oder dem Nodalstatus [4, 9]. TNBC zeigen einerseits eine signifikant höhere sowohl lokale und lokoregionäre [7] als auch distante Rezidivrate [5]. Andererseits treten Rezidive beim TNBC besonders früh auf, d.h. insbesondere innerhalb der ersten drei Jahre nach Dia-gnosestellung [5]. Demgegenüber ist das Risiko für späte Rezidive, d.h. nach mindestens 5 Jahren, nur etwa halb so groß wie das anderer Mammakarzinomsubgruppen wie beispielsweise dem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom [10]. Auch in der metastasierten Situation zeigen Patienten mit TNBC eine raschere Erkrankungsprogression und ein daraus resultierendes verkürztes Gesamtüberleben [5, 11].

2
Tab. 3: Prognose von Patienten mit TNBC.

Diese schlechte Prognose ist u.a. dadurch bedingt, dass Patienten mit TNBC überproportional oft viszerale und insbesondere zerebrale Metastasen aufweisen (Tabelle 4) [12-14]. Eine deutsche Arbeitsgruppe um Heitz et al. untersuchte eine Studienkohorte von 2441 Patienten mit Mammakarzinom, von denen insgesamt 80 (3,3%) im Verlauf zerebrale Metastasen entwickelten [13]. Bezogen auf Patienten mit TNBC (n=284, 11,6%) zeigte sich eine etwa doppelt so hohe Rate an zerebralen Metastasen (n=19, 6,7%). Die Diagnosestellung eines TNBC erwies sich in einer multivariaten Analyse als wichtigster Risikofaktor für die Entwicklung konsekutiver Hirnmetastasen (HR 4,2; 95% KI 2,3-7,6). Auch traten Hirnmetastasen bei Patienten mit TNBC signifikant früher auf als bei Patienten mit anderem Tumorphänotyp (mediane Zeit bis zur Entwicklung von Hirnmetastasen 22 vs. 30 vs. 64 Monate für TNBC vs. HER2-positive vs. hormonrezeptorpositive Tumoren); die Überlebensdauer gemessen ab der Erstdiagnose von zerebralen Metastasen war hingegen bei allen Tumorphänotypen vergleichbar [13]. Diese Ergebnisse sind von anderen Studiengruppen weitestgehend bestätigt worden [15, 16].

3
Tab. 4: Lokalisation der Fernmetastasen bei Mammakarzinomsubtypen [8].

Pathologie und Molekularpathologie

TNBC sind überwiegend invasiv-duktale Mammakarzinome. Sie sind häufig gekennzeichnet durch ein schlechtes Grading, einen hohen Mitoseindex, eine zentrale Nekrosezone und ein lymphozytäres Infiltrat [3, 17, 18]. Darüber hinaus präsentiert sich ein kleiner Teil der TNBC als medulläre Mammakarzinome [19] oder apokrine Mammakarzinome [20]. Diese Karzinome zeigen weitestgehend eine bessere Prognose im Vergleich zu anderen histologischen Typen des TNBC, was bei der Behandlung von Patientinnen mit diesem Subtyp beachtet werden sollte.

Das TNBC zeigt per definitionem weder eine Expression der Steroidhormonrezeptoren ER und PR, noch eine Überexpression/Amplifikation des HER2/neu-Onkogens. Es ist dabei zu beachten, dass auch die Definition des TNBC Änderungen in der Definition von Hormonrezeptorpositivität unterworfen ist. In älteren Analysen wird zur Definition des TNBC eine ER- und PR-Negativität als eine Expression in weniger als 10% der untersuchten Tumorzellen definiert. Neuere Publikationen hingegen richten sich nach den aktuellen Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und dem American College of Pathology (CAP) [21]. Diese begrenzen eine Steroidhormonrezeptornegativität auf eine immunhistochemische Anfärbbarkeit von weniger als 1% positiver Tumorzellen.

Des Weiteren zeigen TNBC häufig eine Expression der basalen Zytokeratine CK5/6 und CK14 sowie des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (epidermal growth factor receptor, EGFR) [22-24]: In etwa drei Viertel der Fälle von TNBC kann eine Expression mindestens eines sog. basalen Markers (d.h. CK5/6, CK17, CK14, EGFR) nachgewiesen werden [25]. Auch Mutationen des p53 lassen sich oft beim TNBC nachweisen und finden sich je nach Untersuchung in etwa 48-70% der Fälle [23, 24, 26]. Weitere Marker umfassen Vimentin in etwa 94%, KIT in 38% und Caveolin-1 und -2 in etwa 63% bzw. 32% der Fälle [27].

Heterogenität des TNBC

In gleichem Maße, in dem angenommen wird, dass das Mammakarzinom insgesamt eine heterogene Erkrankung darstellt, scheint auch das TNBC eine heterogene Entität darzustellen, deren verschiedene Subgruppen sich zum Teil signifikant in klinischen Eigenschaften unterscheiden können.

Zwischen dem immunhistochemisch definierten TNBC und dem auf der Basis von komplexen Genexpressionsanalysen oder einem umfangreichen Panel an immunhistochemischen Markern definierten basal-like Mammakarzinom (basal-like breast cancer, BLBC) gibt es große Überschneidungen (Abbildung 1). Es wird davon ausgegangen, dass im Durchschnitt etwa drei Viertel der TNBC ein dem BLBC ähnliches Genexpressionsprofil aufweisen und umgekehrt auch etwa drei Viertel der BLBC eine fehlende Expression/Überexpressin von ER, PR und HER2 zeigen. Man sollte daher das TNBC und das BLBC als sich zwar überlappende, aber dennoch unterschiedliche Entitäten betrachten; eine Verwendung des TNBC als reiner klinischer Surrogatmarker für das BLBC hingegen würde zu einer kleinen, jedoch möglicherweise signifikanten Rate an Fehlklassifikation führen [27]. Bis dato stellt das TNBC die klinisch gebräuchliche Klassifikation dar, wohingegen die Definition des BLBC bislang wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten bleibt.

4
Abb. 1: Zusammenhang zwischen BLBC und TNBC.

Darüber hinaus gibt es einen Zusammenhang zwischen dem TNBC und dem hereditären Mammakarzinom, das vorwiegend bei Patienten mit einer Mutation des BRCA-1-Gens nachgewiesen wird (Abbildung 2). So zeigt der überwiegende Anteil der BRCA-1-assoziierten hereditären Mammakarzinome einen triple-negativen Phänotyp. Andererseits zeigen Mammakarzinome bei Patienten mit einer Mutation des BRCA-2-Gens nicht überproportional oft eine Expression basaler Marker [28] und unterscheiden sich in ihrem Genexpressionsprofil oft signifikant vom BLBC [29]. Auch wenn der überwiegende Anteil der TNBC/BLBC nicht bei Patienten mit Nachweis einer BRCA-1-Mutation diagnostiziert wird, wird wiederholt gefordert, dass der Nachweis eines TNBC/BLBC in der Etablierung von Leitlinien zum BRCA-Mutationsscreening Berücksichtigung finden sollte. Es wird zudem davon ausgegangen, dass in einem Teil der sporadischen TNBC zwar keine Mutation des BRCA-Gens, sehr wohl aber eine verminderte Aktivität/Expression des BRCA-1-Signalings nachgewiesen werden kann. Dies kann beispielsweise durch verminderte Expression der BRCA-1-mRNA, durch Genpromotormethylierung oder Überexpression von negativen Regulatoren des BRCA-1 (wie beispielsweise das ID4) bedingt sein. Dass viele TNBC auch ohne Nachweis einer BRCA-1-Mutation den hereditären Mammakarzinomen in ihren klinischen sowie molekularpathologischen Eigenschaften sehr ähneln, wird gemeinhin gerne als „BRCAness“ umschrieben [30].

5
Abb. 2: Zusammenhang zwischen hereditärem Mammakarzinom und TNBC.

Eine der wichtigsten Stratifikationsmerkmale beim TNBC ist die Chemotherapiesensitivität (Abbildung 3). Wir wissen, dass sich ein Teil der TNBC als sehr sensitiv gegenüber Chemotherapie darstellt, wohingegen ein anderer Teil der TNBC durch eine ausgeprägte Resistenz gekennzeichnet ist. Diese Eigenschaft beeinflusst maßgeblich die Prognose des TNBC [14]. Wichtige Ziele in Bezug auf die Chemotherapiesensitivität des TNBC sind daher:
• Ziel 1: Die Entwicklung von Biomarkern und Indikatoren zur Identifikation der Patienten mit chemotherapiesensitivem TNBC.
• Ziel 2: Die Optimierung herkömmlicher Chemotherapien zur Maximierung der Rate an chemotherapiesensitiven Tumoren.
• Ziel 3: Entwicklung neuer (z.B. zielgerichteter) Therapien zur Behandlung der Patienten mit einem TNBC, welches sich als nicht sensitiv gegenüber den herkömmlichen Chemotherapien erweist.

6
Abb. 3: Prognose und Chemotherapieansprechen beim TNBC [14].

Es ist bekannt, dass das Tumorgrading mit dem Ansprechen auf eine (u.a. neoadjuvante) Chemotherapie korreliert [31]. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass TNBC gekennzeichnet sind durch einen weit überwiegenden Anteil an Tumoren mit einem schlechten Tumorgrading. Dennoch ist das Tumorgrading nicht in allen Fällen von TNBC mit einem guten Chemotherapieansprechen assoziiert. In einer eigenen Untersuchung haben wir zeigen können, dass das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie, ausgedrückt als ein semiquantitativer Score (residual cancer burden, RCB) [32] mit dem sog. molekularen Tumorgrading, d.h. einem Multigenprofil als Surrogat für das histologische Grading (genomic grade index, GGI), korreliert. Auch wenn wir generell eine Korrelation zwischen RCB und GGI darlegen konnten, waren in der Gruppe der TNBC mit schlechter Chemotherapiesensitivität (definiert durch einen hohen RCB-Score) dennoch Fälle mit einem schlechten Grading (d.h. hohem GGI-Wert). Diese Untersuchung zeigt, dass auch unter den hochproliferierenden, schlecht-differenzierten TNBC mit hohem GGI Tumore zu finden sind, die sich dennoch als sehr chemotherapieresistent erweisen [33].

Kürzlich konnte gezeigt werden, dass ein Teil der TNBC eine Expression des Proteins Claudin aufweist [34]. Dieser Subtyp des TNBC ist gekennzeichnet durch spezifische klinische Eigenschaften, wie beispielsweise eine Häufung an Tumoren mit einer metaplastischen und medullären Histologie, einer schlechteren Prognose, sowie einer im Vergleich zum TNBC insgesamt nur mäßigen Chemotherapiesensitivität [35]. Es bleibt abzuwarten, inwiefern dieser oder andere auf der Basis von Einzelmarkern definierte Subtypen des TNBC klinische Relevanz erlangen werden.

Wie bereits erwähnt, ist das TNBC bzw. BLBC bei Patientinnen afroamerikanischer Abstammung und insbesondere jungem Alter überrepräsentiert. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Prognose des TNBC offenbar vom ethnischen Hintergrund der Patientin abhängt: In einer US-amerikanischen Studie zeigten sich innerhalb des TNBC Überlebensunterschiede in Abhängigkeit der Ethnizität der Patientin zu Ungunsten afroamerikanischer Frauen (HR 2,0; 95% KI 1,0-3,7). Diese Unterschiede mögen neben der unterschiedlichen Verteilung von Mammakarzinomphänotypen in Abhängigkeit der Ethnizität mit zu der höheren Mammakarzinommortalität bei afroamerikanischen Frauen beitragen.

Chemotherapie des TNBC

In mehreren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die Chemotherapiesensitivität des TNBC höher ist als die anderer Mammakarzinomsubtypen [14, 36, 37]. Auch bei Patientinnen mit TNBC ist der Nachweis einer pathologischen Komplettremission nach einer neoadjuvanten Chemotherapie ein Hinweis auf eine gute Erkrankungsprognose – allerdings ist die Prognose von Patientinnen mit Residualtumor nach Beendigung der neoadjuvanten Chemotherapie (d.h. bei Vorliegen eines Tumors mit einer nur unzureichenden Chemotherapiesensitivität) signifikant schlechter als die Prognose von Patientinnen mit nicht triple-negativem Residualtumor [14, 36]. Dieses ist u.a. darauf zurückzuführen, dass bei Vorliegen eines nicht triple-negativen Tumors neben der Chemotherapie andere Therapien wie beispielsweise endokrine und/oder gegen den HER2-Rezeptor gerichtete Substanzen zum Einsatz kommen können. Die einzige Therapieoption beim frühen TNBC außerhalb von Studien ist stattdessen allein die Kombinationschemotherapie. Das klinische Dilemma derzeit besteht demzufolge darin, dass wir zwar bei Patientinnen mit einem nicht ausreichend chemotherapiesensitiven TNBC (z.B. bei Nachweis von Residualtumor nach Beendigung einer neoadjuvanten Chemotherapie) von einer schlechten Erkrankungsprognose ausgehen müssen, andererseits aber auch keine weiterführenden Therapiemaßnahmen zur Hand haben, um diese Prognose grundlegend zu beeinflussen.

Die Standardtherapie des TNBC sowohl in der Adjuvanz als auch in der Neoadjuvanz besteht derzeit im Einsatz einer Anthrazyklin- und überwiegend auch Taxan-haltigen Chemotherapie. Auch wenn präklinische Daten den Einsatz von Taxanen beim TNBC auf der Basis der großen Analogie zum hereditären Mammakarzinom hinterfragen [38], zeigen retrospektive Daten [14] sowie limitierte Daten auf der Basis von Subgruppenanalysen umfangreicher adjuvanter randomisierter Studien wie der GEICAM 9906 (FEC+P) [39], der CALGB 9344 (AC+Doc) [40] und der BCIRG 001 (TAC) [9], dass Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom durchaus von einer Taxan-haltigen Chemotherapie profitieren. Zwar suggerieren Daten auf der Basis einer kleineren Studie im neoadjuvanten bzw. metastasierten Setting einen möglichen Zusammenhang zwischen dem hereditären, BRCA-assoziierten Mammakarzinom und einem verminderten Ansprechen gegenüber Docetaxel [41], es bleibt jedoch abzuwarten, ob sich dieser Zusammenhang in umfangreicheren Studien bestätigt, bevor Konsequenzen für die klinische Entscheidungsfindung gezogen werden.

In Bezug auf den Einsatz von Anthrazyklinen zeigte die MA.5-Studie, in der prämenopausale Patientinnen mit nodalpositivem Mammakarzinom zu CMF vs. CEF randomisiert wurden, in der Subgruppe der TNBC keinen Vorteil zu Gunsten des Anthrazyklin-haltigen Regimes im Sinne eines verbesserten 5-Jahres-Gesamtüberlebens [42]. Darüber hinaus zeigten Martin et al. Daten zur Wirksamkeit einer Anthrazyklin- bzw. Taxan-Monotherapie im neoadjuvanten Setting in Abhängigkeit vom Mammakarzinomsubtyp [43]. In ihrer Studie erweisen sich basale Mammakarzinome als resistent gegenüber Anthrazyklinen und sensitiv gegenüber Taxanen.

Auch wenn diese Daten eine fehlende/eingeschränkte Effektivität einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie beim triple-negativen/basalen Mammakarzinom suggerieren, sollten Anthrazykline weiterhin fester Bestandteil einer Chemotherapie bei Patientinnen dieses Subtyps sein.

Nicht zuletzt auf der Basis der Gemeinsamkeiten zwischen TNBC und hereditärem Mammakarzinom und der Annahme einer guten Wirksamkeit Platin-haltiger Substanzen beim hereditären Mammakarzinom [41, 44] wird vielerorts angenommen, dass Platinsalze auch beim TNBC eine besondere Bedeutung bekommen könnten. Kleinere klinische Studien mit geringen Fallzahlen haben sich dieser Fragestellung im neoadjuvanten [45, 46] und metastasierten [47] Stadium gewidmet. Auch wenn sich der Einsatz von Platin in diesen Studien als effektiv erwiesen hat, konnten diese Studien keinen Hinweis auf eine Überlegenheit der Platin-haltigen Chemotherapie gegenüber der standardisierten Anthrazyklin- und/oder Taxan-haltigen Chemotherapie erbringen. Kontrollierte randomisierte Studien werden in Zukunft zeigen müssen, inwiefern Platin-haltige Substanzen die derzeitigen Anthrazyklin- und/oder Taxan-haltigen Regime ergänzen oder gar ersetzen können.

Auf der Suche nach einer möglichen Erweiterung des chemotherapeutischen Repertoires in der Behandlung von Patientinnen mit TNBC ist auch der Stellenwert von Capecitabin neu bewertet worden. Erst kürzlich wurde im Rahmen des vergangenen San Antonio Breast Cancer Symposiums (SABCS 2010) die Bedeutung von Capecitabin anhand der Daten von zwei klinischen Studien beim frühen oder metastasierten TNBC untersucht. In der FinXX-Studie wurden 1496 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom randomisiert zu einer Taxan-Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie mit Doc-FEC oder einem experimentellen Studienarm mit Doc-EC in Kombination mit Capecitabin [48]. Zwar konnte in der Gesamtstudienpopulation das primäre Studienziel einer signifikanten Verbesserung des DFS nicht erreicht werden; in einer Subgruppenanalyse konnte jedoch gezeigt werden, dass sich durch den Einsatz von Capecitabin eine signifikante Besserung des rezidivfreien sowie des Gesamtüberlebens bei Patientinnen mit frühem TNBC erreichen ließ (HR 0,48; p=0,018 bzw. HR 0,42; p=0,019) [49].

In der neoadjuvanten ABCSG-24-Studie wurden Patientinnen mit Mammakarzinom randomisiert zu einer Anthrazyklin-Taxan-haltigen Chemotherapie (6 Zyklen Epirubicin/Docetaxel) allein oder in Kombination mit Capecitabin. Durch die Ergänzung der o.g. Chemotherapie durch Capecitabin konnte die pCR-Rate in der Subgruppe von Patienten mit TNBC von 31,2 auf 47,5% angehoben werden. Dieser Effekt war jedoch (vorausichtlich aufgrund der nur geringen Zahl an Patientinnen mit TNBC (n=48)) nicht signifikant [50]. Zwar erscheint vor dem Hintergrund dieser Daten der Einsatz von Capecitabin beim TNBC als sinnvoll, es sollte jedoch untersucht werden, inwiefern der Einsatz von Capecitabin als ergänzendes Therapeutikum nur aufgrund der Chemosensitivität des TNBC insgesamt Erfolg verspricht und somit nur Ausdruck einer Hinzunahme eines weiteren Chemotherapeutikums – unabhängig von dessen Wirkmechanismus – ist, oder ob die verbesserte Effektivität einen für das TNBC spezifischen Effekt darstellt. Abschließend bleibt festzustellen, dass Chemotherapieregime bei Patienten mit TNBC die selben Substanzen beinhalten sollten wie die anderer Mammakarzinomsubtypen.

Zielgerichtete Therapie beim triple-negativen Mammakarzinom

Wie bereits an früherer Stelle dargelegt, kommt der Entwicklung und Etablierung zielgerichteter Therapien beim TNBC eine besondere Bedeutung zu (Tabelle 5).

7
Tab. 5: Eine Auswahl an potentiellen Zielstrukturen für eine zielgerichtetae Therapie des TNBC.

Poly-A-Ribose-Polymerase-(PARP)-Inhibitoren

Der therapeutische Einsatz von Inhibitoren der Poly-A-Ribose-Polymerase (PARP) stützt sich auf die Beobachtung der o.g. umfangreichen molekularbiologischen und klinischen Überschneidungen zwischen dem hereditären Mammakarzinom bei Patientinnen mit einer Mutation des BRCA-1-Gens und dem TNBC [27]. Liegt eine genetische Mutation des BRCA-1- und/oder BRCA-2-Genes vor, so ist der Mechanismus der homologen Rekombination als einem wichtigen DNA-Reparatur-Mechanismus defekt. Ein weiteres, für die DNA-Reparatur essentielles Gen ist die Poly-A-Ribose-Polymerase (PARP), die infolge eines DNA-Schadens aktiviert wird [51]. Besteht eine Hemmung des PARP-Mechanismus, so ist dieser Ausweichmechanismus defekt – und kann so im Falle einer BRCA-1-Mutation diese nicht mehr kompensieren. Folglich sind Zellen mit einer DNA-Reparaturdefizienz, z.B. durch Mutation im BRCA-1-System, besonders empfindlich für eine (iatrogene) Inhibition des PARP-Systems [52]. Diese Interaktion ist ein exzellentes Beispiel für das Konzept der „synthetischen Letalität“ (Abbildung 4). Dieses Konzept beschreibt den Umstand, wenn die gleichzeitige Hemmung zweier Proteine zum Zelltod führt, während die Hemmung eines einzelnen Proteins alleine das Zellverhalten nicht signifikant beeinflusst [53, 54]: In maligne entarteten Zellen eines BRCA-Mutationsträgers ist ein Allel des BRCA-1-Gens durch die genetische Mutation defekt und durch eine somatische Mutation das zweite, zuvor funktionelle Allel und in der Folge die DNA-Reparaturfähigkeit eingeschränkt. Aus einer (iatrogenen) Hemmung von PARP resultiert eine konsekutive Hemmung eines zweiten DNA-Reparatur-Mechanismus und somit der Zelltod im Sinne der synthetischen Letalität [55, 56]. Nicht-maligne Zellen im Körper eines BRCA-1-Mutationsträgers tragen ein defektes und ein funktionelles Allel, so dass in somatischen Zellen die BRCA-1-vermittelte DNA-Reparaturfähigkeit nicht beeinflusst wird. Folglich sollte eine Hemmung des PARP-Systems in nicht-malignen Zellen keinen Einfluss haben. Beim Einsatz von PARP-Inhibitoren im Rahmen eines onkologischen Therapiekonzeptes sollte daher von keiner oder einer nur geringen Toxizität für das normale Gewebe auszugehen sein.

8
Abb. 4: Schematische Darstellung des Konzepts der synthetischen Letalität.

Dass ein Einsatz von PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit hereditärem Mammakarzinom therapeutisch möglich und effizient ist, zeigen insbesondere Daten von Tutt et al. [57]: Sie konnten anhand von 54 Patientinnen mit metastasiertem, hereditärem (d.h. BRCA-1 oder -2 mutiertem) Mammakarzinom unter der Behandlung mit Olaparib in der Dosierung von 100 bzw. 400 mg/die p.o. eine objektive Ansprechrate von 22 bzw. 41% nachweisen. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde mit 3,8 bzw. 5,7 Monaten beziffert. Die Substanz erwies sich als gut tolerabel mit Fatigue sowie Übelkeit/Erbrechen als maßgebliche Grad-3/4-Toxizitäten im 400-mg-Arm. O’Shaughnessy et al. untersuchten die Wirksamkeit des PARP-Inhibitors Iniparib (ehem. BSI 201) im Rahmen einer Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem TNBC [58]. In dieser Studie wurden 120 Patientinnen randomisiert zu einer Palliativchemotherapie mit Gemcitabin (1000 mg/m² i.v., d1,8, q21d) und Carboplatin (AUC2 i.v., d1, q21d) mit oder ohne Iniparib (5,6 mg/m² i.v., d1,4,8,11, q21d). Die Kombination aus Gemcitabin, Carboplatin und Iniparib erwies sich der alleinigen Behandlung mit Gemcitabin und Carboplatin hinsichtlich der klinischen Benefitrate mit 56 vs. 34% als signifikant überlegen (p=0,01). Darüber hinaus zeigte sich ein signifikanter Vorteil bzgl. des medianen PFS (5,9 vs. 3,6 Monate, HR 0,59; p=0,01) und sogar des medianen Gesamtüberlebens (12,3 vs. 7,7 Monate, HR 0,57; p=0,01). Hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten waren bei gleicher Dosierung von Gemcitabin und Carboplatin in beiden Studienarmen vergleichbar [58]. In der als Zulassungsstudie nachgeschalteten Phase-III-Studie unter Einsatz von Iniparib als Erst- bis Drittlinien-Behandlung in Kombination mit Gemcitabin/Carboplatin (www.clinicaltrials.gov) konnte jedoch das primäre Studienziel einer signifikanten Verbesserung des PFS und Gesamtüberlebens nicht gezeigt werden [59]. Die Veröffentlichung der definitiven Studienergebnisse im Rahmen des ASCO 2011 bleibt daher abzuwarten, ehe der Stellenwert der PARP-Inhibitoren und insbesondere der von Iniparib beim TNBC neu bewertet werden kann.

Es bleibt nachzuweisen, ob die Gruppe der Patienten mit TNBC die optimale Indikationsgruppe für eine Therapie mit PARP-Inhibitoren darstellt. So ist beispielsweise unklar, ob die o.g. Überschneidungen zwischen TNBC und hereditärem Mammakarzinom ausreichen, um mit dem TNBC die optimale Indikationsgruppe für den Einsatz von PARP-Inhibitoren zu identifizieren. Gelber et al. behandelten Patientinnen mit sporadischem oder hereditärem Mammakarzinom einerseits, sowie sporadischem oder hereditärem Ovarialkarzinom andererseits mit Olaparib (400 mg p.o., 2x/die). Bei Patientinnen mit hereditärem bzw. sporadischem Ovarialkarzinom berichteten sie von Ansprechraten von 41,2 bzw. 23,9%. Im Gegensatz hierzu sprach unter den 8 bzw. 15 Patientinnen mit Mammakarzinom mit bzw. ohne BRCA-Mutation in dieser Studie keine auf die PARP-Inhibition an. In der Frage nach dem optimalen Kombinationspartner für PARP-Inhibitoren stehen präklinische und klinische Rationalen einander gegenüber: Einerseits legen präklinische Studien nahe, PARP-Inhibitoren eher mit Alkylanzien anstelle von Mikrotubuli-hemmenden Agenzien (wie z.B. Taxanen) zu kombinieren, andererseits gehören diese nicht zu den gebräuchlichsten Substanzen beim früh metastasierten Mammakarzinom. Verschiedene kleinere, zumeist Phase-II-Studien haben sich dem Einsatz von PARP-Inhibitoren, wie beispielsweise Olaparib, in Kombination mit Paclitaxel [60], Veliparib und Temozolamid gewidmet [61]. Die Frage nach dem geeigneten Chemotherapie-Partner (nach klinischer oder präklinischer Rationale) einerseits sowie der optimalen Indikationsgruppe (hereditäres Mammakarzinom und/oder triple-negatives Mammakarzinom) andererseits bleibt jedoch bis dato ungeklärt.

Antiangiogenese

Die bislang einzige zielgerichtete Therapieoption, die außerhalb klinischer Studien bis dato nur in der metastasierten Situation in Ergänzung zur klassischen Chemotherapie bei Patienten mit TNBC eingesetzt werden kann, ist die Behandlung mit dem antiangiogenetischen Wirkstoff Bevacizumab.

Eine umfangreiche Metaanalyse fasst die drei großen unabhängigen Studien zum Einsatz von Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom zusammen [62]. Daten von insgesamt 2447 Patientinnen, die mittels Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel (E2100-Studie, n=722), in Kombination mit Docetaxel (AVADO-Studie, n=488) oder in Kombination mit Anthrazyklin/Taxan oder Capecitabin (Ribbon-1-Studie, n=1237) behandelt wurden, wurden in dieser Studie zusammengefasst [62]. In einer Subgruppenanalyse zum Einsatz von Bevacizumab bei Patienten mit TNBC (n=621) zeigte sich eine signifikante Verbesserung des medianen PFS durch die Hinzunahme von Bevacizumab von 5,4 auf 8,1 Monate (HR 0,65; p<0,0001) [63].

Auch im neoadjuvanten Setting stützen Daten den Einsatz von Bevacizumab bei Patienten mit TNBC. In der neoadjuvanten GeparQuinto-Studie wurde u.a. die Bedeutung von Bevacizumab in Ergänzung zur neoadjuvanten Chemotherapie mit EC-Docetaxel bei Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom untersucht. Zwar war in der Gesamtstudienkohorte kein signifikanter Vorteil zu Gunsten von Bevacizumab in Bezug auf eine Erhöhung der pCR-Rate beobachtet worden (15,0% ohne und 17,5% mit Bevacizumab); in einer Subgruppenanalyse der Patienten mit TNBC zeigte sich aber durchaus eine besondere Erhöhung der pCR-Rate durch die Hinzunahme von Bevacizumab (OR 1,42) [64].

In der Beurteilung des Stellenwertes von Bevacizumab beim TNBC ist zu beachten, dass die antiangiogenetische Therapie mit Bevacizumab zwar eine gute Wirksamkeit bei Patientinnen mit TNBC aufweist; diese Wirksamkeit ist jedoch keinesfalls auf Patientinnen mit TNBC allein beschränkt, sondern lässt sich bei Patientinnen mit Tumoren anderer Subgruppen in vergleichbarem Maße beobachten. Der Einsatz von Bevacizumab ist daher nicht als eine für das TNBC maßgeschneiderte Therapie zu verstehen – aber sie ist dennoch voraussichtlich effektiv.

Anti-EGFR

Auf der Basis der bereits beschriebenen Expression von EGFR bei einem Großteil der TNBC ist angenommen worden, dass gegen EGFR gerichtete Therapien beim TNBC einen Stellenwert erlangen könnten. In der BALI-Studie wurden Patienten mit metastasiertem TNBC randomisiert zu einer Monotherapie mit Cisplatin vs. einer Kombinationstherapie aus Cisplatin und Cetuximab. Zwar ließ sich eine Überlegenheit des Cetuximab-haltigen Therapiearmes gegenüber der Cisplatin-Monotherapie nachweisen, jedoch waren die Gesamtansprechraten weitaus niedriger als vor Studienbeginn angenommen (20,0% vs. 10,3%). Folglich wurde das primäre Studienziel zwar nicht erreicht, die Hinzunahme von Cetuximab resultierte aber nichtsdestotrotz in einer Verdopplung der Ansprechrate (OR 2,13). Darüber hinaus führte die Hinzunahme von Cetuximab zur Platin-haltigen Chemotherapie zu einem verbesserten PFS (3,7 vs. 1,5 Monate, p=0,03) und einer nicht-signifikanten Verbesserung in Bezug auf das Gesamtüberleben (12,9 vs. 9,4 Monate) [47].

Vor diesem Hintergrund erscheint der Einsatz von gegen EGFR gerichteten Wirkstoffen in der Therapie des TNBC als eine sinnvolle Möglichkeit. Bevor die EGFR-Inhibitoren als fester Bestandteil der Therapie des TNBC etabliert werden können, sollten jedoch unbedingt weitere Studien erfolgen.

Patienteninformation

Ein besonderer Stellenwert im klinischen Umgang mit Patientinnen mit TNBC kommt der adäquaten Beratung des betroffenen Patienten zu. Durch den Zugang zu Informationen in der Fach- und Laienpresse sowie im Internet sind viele Patienten mit TNBC mit der ungünstigen Prognose ihrer Erkrankung vertraut. Im Patientengespräch ist es von besonderer Wichtigkeit den gesunden Mittelweg zwischen der Ernsthaftigkeit der Situation aber auch den bestehenden Möglichkeiten und Chancen zu finden. Letztere können gesicherte Erkenntnisse wie die erhöhte Chemotherapieempfindlichkeit der Erkrankung sein aber auch der Hinweis darauf, dass das TNBC nicht zuletzt aufgrund seiner mangelhaften Therapierbarkeit in den wissenschaftlichen Mittelpunkt gerückt ist und große Fortschritte in den kommenden Jahren zu erwarten sind. Folglich bestehen einerseits zunehmende Studienangebote, die speziell für Patienten mit TNBC maßgeschneidert sind, zum anderen ist ein wichtiger Schwerpunkt in der Mammakarzinom-Forschung die Entwicklung von Stratifikationsmarkern und insbesondere neuen Therapieoptionen für Patienten mit TNBC.

9 Dr. med. Cornelia Liedtke

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer Campus 1
48149 Münster

Tel.: 0251-83-0
Email: liedtkec@ukmuenster.de


Abstract

Cornelia Liedtke, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Münster

Triple negative breast cancer is characterized by a lack of expression of estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) as well as by lack of overexpression/amplification of HER2/neu. Therefore, endocrine therapy and HER2-targeted agents cannot be employed and chemotherapy remains the most important systemic therapy approach among patients with TNBC. Future therapeutic concepts will include both tailored chemotherapy (which may include platinum salts, capecitabine etc.) and the development and establishment of novel targeted therapies (such as inhibitors of poly-A-ribose-polymerases (PARP), tumor cell angiogenesis and epidermal growth factors).

Keywords: triple negative breast cancer, tailored chemotherapy, targeted therapies


Literatur:

1. Perou CM, et al: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406: 747-52, 2000
2. Sorlie T, et al: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 98:10869-74, 2001
3. Gluz O, et al: Triple-negative breast cancer – current status and future directions. Ann Oncol 20:1913-27, 2009
4. Carey LA, et al: Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. Jama 295:2492-502, 2006
5. Dent R, et al: Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 13:4429-34, 2007
6. Collett K, et al: A basal epithelial phenotype is more frequent in interval breast cancers compared with screen detected tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14:1108-12, 2005
7. Billar JA, et al: Triple-negative breast cancers: unique clinical presentations and outcomes. Ann Surg Oncol 17 Suppl 3:384-90, 2010
8. Foulkes WD, et al: Triple-negative breast cancer. N Engl J Med 363:1938-48
9. Hugh J, et al: Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. J Clin Oncol 27:1168-76, 2009
10. Nofech-Mozes S, et al: Patterns of recurrence in the basal and non-basal subtypes of triple-negative breast cancers. Breast Cancer Res Treat, 2009
11. Harris LN, et al: Molecular subtypes of breast cancer in relation to paclitaxel response and outcomes in women with metastatic disease: results from CALGB 9342. Breast Cancer Res 8:R66, 2006
12. Lin NU, et al: Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. Cancer 113:2638-45, 2008
13. Heitz F, et al: Triple-negative and HER2-overexpressing breast cancers exhibit an elevated risk and an earlier occurrence of cerebral metastases. Eur J Cancer, 2009
14. Liedtke C, et al: Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 26:1275-81, 2008
15. Hines SL, et al: Clinical outcomes after a diagnosis of brain metastases in patients with estrogen- and/or human epidermal growth factor receptor 2-positive versus triple-negative breast cancer. Ann Oncol 19:1561-5, 2008
16. Anders CK, et al: The prognostic contribution of clinical breast cancer subtype, age, and race among patients with breast cancer brain metastases. Cancer 2011;117:1602-11
17. Livasy CA, et al: Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol 19:264-71, 2006
18. Tsuda H, et al: Large, central acellular zones indicating myoepithelial tumor differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases. Am J Surg Pathol 24:197-202, 2000
19. Jacquemier J, et al: Typical medullary breast carcinomas have a basal/myoepithelial phenotype. J Pathol 207:260-8, 2005
20. Vranic S, et al: EGFR and HER-2/neu expression in invasive apocrine carcinoma of the breast. Mod Pathol 23:644-53
21. Hammond ME, et al: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer. J Clin Oncol
22. Viale G, et al: Invasive ductal carcinoma of the breast with the „triple-negative“ phenotype: prognostic implications of EGFR immunoreactivity. Breast Cancer Res Treat 116:317-28, 2009
23. Rakha EA, et al: Prognostic markers in triple-negative breast cancer. Cancer 109:25-32, 2007
24. Kreike B, et al: Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas. Breast Cancer Res 9:R65, 2007
25. Rakha EA, et al: Triple-negative breast cancer: distinguishing between basal and nonbasal subtypes. Clin Cancer Res 15:2302-10, 2009
26. Tan DS, et al: Triple negative breast cancer: molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients. Breast Cancer Res Treat 111:27-44, 2008
27. Carey L, et al: Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? Nat Rev Clin Oncol 7:683-92
28. Lakhani SR, et al: Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res 11:5175-80, 2005
29. Stefansson OA, et al: Genomic profiling of breast tumours in relation to BRCA abnormalities and phenotypes. Breast Cancer Res 11:R47, 2009
30. Turner N, et al: Hallmarks of ‚BRCAness‘ in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 4:814-9, 2004
31. Rouzier R, et al: Development and validation of nomograms for predicting residual tumor size and the probability of successful conservative surgery with neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Cancer 107:1459-66, 2006
32. Symmans WF, et al: Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 25:4414-22, 2007
33. Liedtke C, et al: Genomic grade index is associated with response to chemotherapy in patients with breast cancer. J Clin Oncol 27:3185-91, 2009
34. Herschkowitz JI, et al: Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma models and human breast tumors. Genome Biol 8:R76, 2007
35. Prat A, et al: Phenotypic and molecular characterization of the claudin – low intrinsic subtype of breast cancer. Breast Cancer Res 12:R68
36. Carey LA, et al: The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 13:2329-34, 2007
37. Rouzier R, et al: Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 11:5678-85, 2005
38. Kennedy RD, et al: The role of BRCA1 in the cellular response to chemotherapy. J Natl Cancer Inst 96:1659-68, 2004
39. Martin M, et al: Randomized phase 3 trial of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide alone or followed by Paclitaxel for early breast cancer. J Natl Cancer Inst 100:805-14, 2008
40. Hayes DF, et al: HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 357:1496-1506, 2007
41. Byrski T, et al: Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 28:375-379, 2010
42. Cheang M, et al: Anthracyclines in basal breast cancer: The NCIC-CTG trial MA5 comparing adjuvant CMF to CEF. J Clin Oncol 27:suppl; abstr 519, 2009
43. Martin M, et al: Molecular and genomic predictors of response to single-agent doxorubicin (ADR) versus single-agent docetaxel (DOC) in primary breast cancer (PBC). J Clin Oncol 28:suppl; abstr 502, 2010
44. Byrski T, et al: Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 115:359-63, 2009
45. Torrisi R, et al: Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative (hormone receptor negative and HER2 negative) breast cancer with epirubicin, cisplatin, and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxel. Cancer Chemother Pharmacol 62:667-72, 2008
46. Silver DP, et al: Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 28:1145-53
47. Baselga J, et al: Cetuximab+Cisplatin in estrogen receptor-negative, progesterone receptor-negative, HER2-negative (triple-negative) metastatic breast cancer: results of the randomized phase II BALI-1 trial. Cancer Res 70:95s, 2010
48. Joensuu H, et al: FinXX Final 5-Year Analysis: Results of the Randomised, Open-Label, Phase III Trial in Medium-to-High Risk Early Breast Cancer. Cancer Res 70:84s, 2010
49. Lindman H, et al: Integration of Capecitabine into Anthracycline- and Taxane-Based Adjuvant Therapy for Triple-Negative Early Breast Cancer: Final Subgroup Analysis of the FinXX Study. Cancer Res 70:96s, 2010
50. Steger GG, et al: Review of Capecitabine for the Treatment of Triple-Negative Early Breast Cancer. Cancer Res 70:96s, 2010
51. Chen S, et al: Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 25:1329-33, 2007
52. Lord CJ, et al: Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors. Curr Opin Pharmacol 8:363-9, 2008
53. Iglehart JD, et al: Synthetic lethality – a new direction in cancer-drug development. N Engl J Med 361:189-91, 2009
54. Kaelin WG, Jr: The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. Nat Rev Cancer 5:689-98, 2005
55. Farmer H, et al: Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434:917-21, 2005
56. Bryant HE, et al: Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 434:913-7, 2005
57. Tutt A, et al: Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 376:235-44
58. O‘Shaughnessy J, et al: Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 364:205-14
59. Guha M: PARP inhibitors stumble in breast cancer. Nat Biotechnol 29:373-4
60. Dent R, et al: Safety and efficacy of the oral PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with paclitaxel for the first- or second-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer: Results from the safety cohort of a phase I/II multicenter trial. J Clin Oncol 28:suppl; abstr 1018, 2010
61. Isakoff SJ, et al: A phase II trial of the PARP inhibitor veliparib (ABT888) and temozolomide for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28:suppl; abstr 1019, 2010
62. O‘Shaughnessy J, et al: A meta-analysis of overall survival data from three randomized trials of bevacizumab (BV) and first-line chemotherapy as treatment for patients with metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 28:suppl; abstr 1005, 2010
63. O‘Shaughnessy J, et al: Meta-Analysis of Patients with Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) from Three Randomized Trials of First-Line Bevacizumab (BV) and Chemotherapy Treatment for Metastatic Breast Cancer (MBC). Cancer Res 70:452s, 2010
64. von Minckwitz G, et al: Neoadjuvant Chemotherapy with or without Bevacizumab: Primary Efficacy Endpoint Analysis of the GEPARQUINTO Study (GBG 44). Cancer Res 70:86s, 2010
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017