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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Dezember 2012

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom

M. C. Kreissl1, R. Dorn1, M. Fassnacht2, 1Klinik für Nuklearmedizin, Klinikum Augsburg, 2Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München.

Das Schilddrüsenkarzinom („Struma maligna“) ist das häufigste endokrine Malignom, stellt aber im Vergleich mit anderen Krebserkrankungen eine relativ seltene Tumorentität dar. In der überwiegenden Anzahl der Fälle (ca. 85-90%) geht die Erkrankung von den Schilddrüsenhormon-bildenden Zellen aus (papilläres bzw. follikuläres Karzinom). In der Minderzahl liegen ein aggressives anaplastisches (undifferenziertes) oder ein medulläres Schilddrüsenkarzinom vor, welche eine schlechtere Prognose haben.

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (Medullary Thyroid Carcinoma; MTC) ist mit etwa 5-10% eine im Vergleich seltene Untergruppe der Schilddrüsentumoren (1, 2). Da es durch eine Entartung der sog. parafollikulären Calcitonin-produzierenden (oder C-) Zellen der Schilddrüse entsteht, also nicht aus den Schilddrüsenhormon-bildenden Zellen, ist es distinkt von den anderen Schilddrüsenkarzinomen zu betrachten und ist durch eigene charakteristische genetische und prognostische Eigenschaften gekennzeichnet. Die parafollikulären Zellen liegen nur aufgrund entwicklungsgeschichtlicher Zusammenhänge innerhalb der Schilddrüse und unterscheiden sich wesentlich vom eigentlichen Schilddrüsengewebe (3, 4). 1959 wurde das MTC erstmals als eigene Entität neben dem undifferenzierten und dem differenzierten Schilddrüsenkarzinom beschrieben (5). Im Gegensatz zu den anderen Schilddrüsenkarzinomen ist das MTC zu einem hohen Prozentsatz von ca. 25% vererbt, ca. 75% der Fälle treten sporadisch auf.

Sporadische MTC bilden sich aus monoklonalen Neoplasien der parafollikulären Zellen, die durch Proliferation einer genetisch modifizierten Vorläuferzelle, welche eine spontane somatische Mutation aufweist, entstehen (3). Im Gegensatz hierzu liegen beim hereditären MTC vererbte Mutationen in der Keimbahn zugrunde. Sie entstehen polyzentrisch und kommen als Teil der Ausprägung eines von drei unterschiedlichen vererbten Syndromen vor: Das familiäre MTC (FMTC, 35%), Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) 2 Typ A (MEN2A, 60%) und MEN 2 Typ B (MEN2B, 5%) (6). Jedes Syndrom wird hier autosomal dominant vererbt und ist jeweils durch einen eigenen klinischen Phänotyp und charakteristischen Genotyp gekennzeichnet (4).

Alle diese miteinander verwandten autosomal-dominant vererbten Syndrome werden durch Punktmutationen des RET-Protoonkogens verursacht. MEN2A-Patienten leiden neben einem MTC auch gehäuft an Phäochromozytomen und einem primären Hyperparathyreoidismus. Bei MEN2B kommt es auch zu einer intestinalen Ganglioneuromatose und marfanoidem Habitus, jedoch ohne Hyperparathyreoidismus. Im Gegensatz hierzu zeigt sich bei FMTC-Patienten lediglich das Schilddrüsenkarzinom als einzige Manifestation des Syndroms.

Tumorassoziiert treten bei Patienten mit viel Tumorlast häufig Durchfälle als Folge des deutlich erhöhten Calcitonins auf, auch paraneoplastische Syndrome werden gelegentlich beobachtet.

Prognose


Liegt eine lokal begrenzte Erkrankung vor, so ist die 10-Jahres-Überlebensrate mit 95% exzellent (7). Bei einer lokalen lymphonodalen Metastasierung sinkt der Prozentsatz auf 75%, bei einer Fernmetastasierung auf nur noch 40%.

Diagnostik

Bei dem Nachweis eines Schilddrüsenknotens von > 1 cm sollte einmalig der Tumormarker Calcitonin bestimmt werden, um ein MTC auszuschließen. Eine Erhöhung des (basalen) Calcitoninwertes bedarf einer weiteren Abklärung mittels Calciumstimulationstests bzw. Feinnadelpunktion von Schilddrüse oder Lymphknoten. Der früher gebräuchliche Pentagastrinstimulationstest ist nicht mehr verfügbar. Beim MTC kann im Follow-up der häufig auch erhöhte CEA-Wert als weiterer Tumormarker herangezogen werden.

Sowohl in der Primärdiagnostik als auch in der Nachsorge ist die Halssonographie von wesentlicher Bedeutung. Bei persistierender Tumormarkererhöhung nach Operation bzw. zum Nachweis eines Rezidivs kommen sowohl CT als auch MRT zum Einsatz. Die 18F-Fluor-DOPA-PET ist im postoperativen Setting die wohl empfindlichste Methode zur Detektion von Manifestationen eines MTCs; der Nachweis gelingt hier ab einem Calcitoninwert von 150 pg/ml (8). Ein Tumornachweis ist jedoch auch mittels 18F-FDG-PET und Somatostatinrezeptor-PET (z.B. mit 68Ga-DOTA-TATE) möglich, wobei ersteres v.a. bei aggressiveren Tumoren positiv ist und zweiteres häufig im Kontext einer geplanten Radionuklidtherapie mit einem radioaktiv markierten Somatostatinanalogon (z.B. 177Lu-DOTA-DATE) Anwendung findet.

Gegenwärtige Behandlungsstandards

Da ein metastasiertes MTC die häufigste Todesursache bei der MEN und dem FMTC ist, kommt der prophylaktischen Thyreoidektomie eine wesentliche Rolle beim hereditären MTC zu. Da bekannt ist, dass unterschiedliche Mutationen zu unterschiedlichen Aggressivitäten und Manifestationszeitpunkten des MTCs führen, wurde eine entsprechende Einteilung der Mutationen vorgenommen, nach der der Zeitpunkt für die Entfernung der Schilddrüse empfohlen wird (9). Da das MEN2B schon sehr früh zu der Ausbildung eines MTCs führt, sollte hier die Thyreoidektomie bereits im 1. Lebensjahr erfolgen, bei vielen MEN2A-Mutationen ist dies erst bis zum 5. Lebensjahr erforderlich. Um die Rate an Nebenschilddrüsenunterfunktionen und Recurrensparesen niedrig zu halten, sollte der Eingriff an einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

Die chirurgische Sanierung ist generell die Therapie der Wahl sowohl beim hereditären als auch beim sporadischen Schilddrüsenkarzinom. Allgemein wird die totale Thyreoidektomie mit Dissektion des zervikozentralen Kompartiments empfohlen, sofern es keine Hinweise auf eine lymphogene Metastasierung gibt (9). Sind Lymphknotenmetastasen bekannt oder werden vermutet, sollte auch das ipsilaterale zervikolaterale sowie u.U. auch das kontralaterale Kompartiment disseziert werden. Bei Patienten mit einer Fernmetastasierung kann der Eingriff weniger ausgedehnt erfolgen, da hier ein kurativer Behandlungsansatz meist nicht mehr möglich ist. Eine erfolgreiche operative Entfernung des gesamten Tumorgewebes spiegelt sich in einem nicht mehr detektierbaren Tumormarker Calcitonin wider. Im Umkehrschluss ist bei detektierbarem Tumormarker von residuellem lokalen Tumor oder einer Metastasierung auszugehen. Ist der Wert nur sehr gering erhöht, so findet sich meist kein greif- und resezierbares Korrelat. Ab einem Wert von > 150 pg/ml sollte eine Fernmetastasierung mit entsprechender Bildgebung ausgeschlossen werden (9). Bei Resttumor zervikal ist der Versuch einer kurativen Resektion des Resttumorgewebes empfohlen. Bei Hinweisen auf nichtresektablen Resttumor kann eine Bestrahlung des Halses und ggf. Mediastinums den lokalen Progress eindämmen, ein Überlebensvorteil für die Patienten wurde jedoch bisher nicht gezeigt. Liegen Fernmetastasen vor, so ist ein kurativer Ansatz (meist) nicht mehr möglich und eine lokale Behandlung nur bei Progress/Symptomatik indiziert. Neben lokalen chirurgischen Maßnahmen kommen hier die Chemoembolisation (z.B. bei Lebermetastasen) und die Strahlentherapie plus Bisphosphonate bei Knochenmetastasen in Betracht.

Systemische Behandlung

Die Ergebnisse der zytotoxischen Chemotherapie beim metastasierten MTC waren bisher enttäuschend. Die Behandlung mit Doxorubicin als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin führte zu einem temporären kurzzeitigen partiellen Ansprechen bei nur sehr wenigen Patienten (10, 11). Ähnliche Ergebnisse (partielle Remission (PR) 15%) wurden mit einer Kombination von Doxorubicin-Streptozotocin und 5-Fluorouracil-Dacarbazin erzielt (12). Eine Kombination von Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin zeigte ebenfalls nur eine limitierte Wirksamkeit (PR 29%) (13). Aufgrund dieser Ergebnisse wird die primäre zytotoxische Chemotherapie nicht empfohlen, und bisher ist kein entsprechendes zytotoxisches Medikament zugelassen.

Radionuklidtherapien stellen neben der klassischen Chemotherapie eine weitere Behandlungsoption dar. Üblicherweise wird hier das molekulare Target, im Falle des MTC der Somatostatinrezeptor oder der Noradrenalin-Reuptake-Transporter prätherapeutisch mit einer entsprechenden Bildgebung (Somatostatinrezeptor-PET oder mIBG-Szintigraphie) dargestellt und die Therapie nur bei Tumoren mit sehr deutlicher Tracer-Aufnahme durchgeführt. In Phase-II-Studien wurde sowohl für die Somatostatinrezeptor-gezielte Radiopeptidtherapie als auch für die mIBG-Therapie ein Therapieansprechen von ca. 30% beobachtet (14, 15), die Patientenkollektive waren allerdings relativ klein.

In den letzten Jahren rücken molekular gezielte Substanzen, insbesondere Multi-Tyrosinkinaseinhibitoren, in den Fokus des Interesses. Nach der Guideline der American Thyroid Association (ATA) sollten diese Pharmaka entweder im Rahmen von Studien oder auf off-label-Basis Anwendung finden.

Zahlreiche Substanzen wurden mit unterschiedlichem Ergebnis beim MTC evaluiert (Tab. 1). Bei den meisten der Studien handelt es sich um Phase-II-Studien mit häufig niedriger Patientenanzahl. Die am besten untersuchte Substanz ist Vandetanib, für die, neben den Daten aus 2 Phase-II-Studien bei Patienten mit hereditärem MTC, seit 2011 auch Daten aus der einzigen placebokontrollierten Behandlungsstudie beim fortgeschrittenen MTC vorliegen (16). Es zeigte sich hier ein partielles Ansprechen bei 45% der Patienten, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) unter Therapie war mit 30,5 Monaten signifikant länger als unter Placebo (18,8 Monate). Es wurden auch somatische RET-Mutationen im Tumorgewebe bestimmt. Hier fand sich bei Patienten mit einer für ein aggressiveres Wachstum prädisponierenden somatischen „M918T“-Mutation ein besseres Ansprechen und ein längeres PFS als bei den Patienten ohne diese Mutation (Ansprechen (ORR): 54,5% vs. 30,9%). Bezüglich der Nebenwirkungen musste bei 35% der Patienten die Dosierung von Vandetanib reduziert werden. Insgesamt am häufigsten traten meist leichte Durchfälle und Hautausschläge auf. An höhergradigen Nebenwirkungen waren neben Durchfall auch EKG-Veränderungen (v.a. QT-Verlängerungen) und Verschlechterung einer Hypertonie zu beobachten. Aufgrund der Daten wurde das Medikament im letzten Jahr in den USA zugelassen. Im Frühjahr diesen Jahres erfolgte in Deutschland die Zulassung für die Behandlung von aggressivem und symptomatischem MTC bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Wegen des zum Teil sehr blanden Krankheitsverlaufes selbst bei Patienten mit einer metastasierten Erkrankung (10-Jahres-Überleben: 40%) ist die Indikation zur systemischen Therapie (wie auch im Zulassungstext festgelegt) streng zu stellen. Nur signifikant progrediente Patienten (z.B. mit einem Progress nach RECIST-Kriterien binnen eines Jahres, oder mit einer Tumormarkerverdopplungszeit von < 12 Monaten) oder Patienten mit deutlichen tumorassoziierten Symptomen wie Durchfall oder Knochenschmerzen sollten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte bei der relativ seltenen Tumorentität nach Möglichkeit von spezialisierten Zentren durchgeführt bzw. durch diese koordiniert werden. Vor allem einem adäquaten Management der Nebenwirkungen kommt nicht zuletzt aufgrund der langen Behandlungsdauer eine große Bedeutung zu.
 

Tab. 1: Vergleich der Studienergebnisse zum Einsatz neuer Therapeutika beim medullären Schilddrüsenkarzinom.
TKI=Tyrosinkinasehemmer, V=Verum, Pl=Placebo, ORR=overall response rate, PFS=progressionsfreies Überleben, PR=partielle Remission, CR=komplette Remission, SD=stabile Erkrankung, Mo=Monate.

Für die Zukunft ist eventuell die Zulassung weiterer Substanzen zu erwarten. Eine Phase-III-Studie mit Cabozantinib (XL184), einem Inhibitor von MET, VEGFR-2 und RET, wurde mit vielversprechenden Ergebnissen beendet (PFS: 11,2 vs. 4,0 Monate; ORR: 28% vs. 0%) (18). Eine weitere placebokontrollierte Studie mit Sorafenib steht kurz vor der Initiierung.

Fazit


Das medulläre Schilddrüsenkarzinom ist eine seltene, bei einem Teil der Patienten hereditäre Tumorentität mit einem sehr variablen Krankheitsverlauf. Wesentlich ist eine adäquate und in den hereditären Fällen auch rechtzeitige chirurgische Therapie mit Thyreoidektomie und ggf. Lymphknotendissektion, da nur dadurch eine Heilung erzielt werden kann. Bei nichtresektablem Resttumor oder  Fernmetastasierung ist im Allgemeinen kein kurativer Behandlungsansatz mehr möglich. Es gilt jedoch zu beachten, dass selbst bei einer hämatogenen Filialisierung häufig ein jahrelanger asymptomatischer Verlauf mit nur geringem Progress zu beobachten ist. In diesem Fall ist eine systemische Therapie nicht erforderlich und sinnvoll. Hingegen steht für Patienten mit aggressivem und symptomatischem medullären Schilddrüsenkarzinom mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung neuerdings und erstmals bei dieser Tumorentität ein zugelassenes Medikament für die systemische Therapie zur Verfügung. In zweiter Linie können diese Patienten in Studien mit anderen zielgerichteten Substanzen behandelt werden. In besonderen Fällen sind auch die off-label-Behandlung mit anderen Tyrosinkinasehemmern oder molekular gezielte Radionuklidtherapien Optionen.

 

 

Dr. med. Michael C. Kreissl

Klinikum Augsburg
Stenglinstraße 2
86156 Augsburg

Tel.: 0821/400 2067
E-Mail: michael.kreissl@klinikum-augsburg.de


Abstract

M. C. Kreissl1, R. Dorn1, M. Fassnacht2, 1Klinik für Nuklearmedizin, Klinikum Augsburg, 2Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München.

Medullary thyroid cancer (MTC) is a relatively rare tumor entity, which may be a part of MEN2A/B or FMTC inherited and which may show a very variable clinical course. The mainstay of initial treatment and cure is surgical therapy consisting of thyroidectomy and, depending on the clinical situation, cervical lymph node dissection. In heritable cases this surgery has to be performed, before cancer can develop. If the tumor cannot be entirely removed or if distant metastases are present, cure cannot be achieved. However, even patients with hematogenic spread of the disease may show an asymptomatic course of the disease with only very little progression. In this case systemic therapy is not indicated. Patients with aggressive and symptomatic MTC, which is not resectable, locally advanced or metastasized, should initially not be subjected to classical cytotoxic chemotherapy regimens, which have been shown to have a fairly low efficacy. Instead, they should be treated with a new tyrosine kinase inhibitor (TKI, Vandetanib), which has recently been approved as first substance in this setting and this type of tumor. Secondly, patients may also be treated in clinical studies with new targeted drugs. In some cases, off-label treatment with a TKI or radionuclide therapies may be therapeutic options.

Keywords: medullary thyroid cancer, tyrosine kinase inhibitor, chemotherapy, systemic therapy


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