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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Dezember 2012

Das endogene Cushing-Syndrom Ursachen, Diagnostik und Therapie

T. Bergmann, C. Schöfl, Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg.

Das endogene Cushing-Syndrom ist eine seltene Erkrankung. Obwohl meist gutartige Tumoren ursächlich sind, ist diese Erkrankung aufgrund der durch den Hypercortisolismus verursachten metabolischen Veränderungen mit einer hohen Mortalität vergesellschaftet. In der Diagnostik steht die endokrinologische Funktionsdiagnostik an erster Stelle, erst dann schließt sich in Abhängigkeit von den Befunden eine gezielte bildgebende Diagnostik zur Identifizierung des ursächlichen Tumors an. Primäre Therapie ist die Operation. Je nach Entität kann sich eine Strahlentherapie und/oder medikamentöse Therapie anschließen. Bei nicht behandelbarem ursächlichen Tumor kommt auch noch die beidseitige Adrenalektomie als Option in Frage. Wichtig ist eine lebenslange und regelmäßige Nachsorge dieser Patienten. Nachsorge ebenso wie Differentialdiagnostik und Initiierung der adäquaten Therapie gehören in die Hände des Endokrinologen.
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Das endogene Cushing-Syndrom stellt eine seltene Erkrankungsentität dar. Die Inzidenz liegt bei ca. 2 bis 3 Fällen pro 1 Million Einwohner pro Jahr (1). Ursache ist eine vermehrte Cortisolproduktion durch die Nebennieren. Diese Überproduktion kann entweder ACTH-abhängig (85%) oder ACTH-unabhängig (15%) geschehen. Beim ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom findet sich eine vermehrte Produktion von ACTH und in Folge dessen eine dauerhafte Stimulation der Nebennieren mit Hyperplasie und vermehrter Ausschüttung von Cortisol. Ursächlich für das ACTH-abhängige Cushing-Syndrom findet sich am häufigsten (80%) ein ACTH-produzierendes Adenom der Hypophyse (Morbus Cushing). Seltener kann auch eine ektope ACTH-Produktion (20%), z.B. durch ein kleinzelliges Bronchialkarzinom vorliegen. Gelegentlich findet man eine ektope CRH-Produktion (Rarität). Im Gegensatz dazu liegt bei dem ACTH-unabhängigen Cushing-Syndrom die Ursache in den Nebennieren selbst. Neben einem Cortisol-produzierenden Nebennierentumor (Adenom (50%) oder Karzinom (50%)) kann auch eine bilaterale Hyperplasie beider Nebennieren (sehr selten) vorliegen, entweder als mikronoduläre Hyperplasie, z.B. im Kindesalter im Rahmen eines Carney-Komplexes, oder als makronoduläre Hyperplasie im Rahmen genetischer Erkrankungen oder bei Veränderungen der Hormonrezeptorexpression (2).

Das endogene Cushing-Syndrom ist mit einer hohen Mortalität verbunden. In älteren Berichten findet man eine mediane Überlebenszeit von 4,6 Jahren bzw. eine 5-Jahres-Überlebensrate von 50% bei unbehandeltem endogenen Hypercortisolismus. Durch eine erfolgreiche Behandlung lässt sich die Mortalitätsrate senken, verbleibt jedoch eine Restaktiviät, ist auch die Mortalität weiterhin deutlich erhöht (1). Langzeitdaten zu Patienten mit einem Morbus Cushing zeigen immer noch eine erhöhte Mortalität im Vergleich zur Normalbevölkerung trotz Therapie (3). Umso wichtiger sind die frühzeitige Erkennung der Erkrankung und eine adäquate Therapie einschließlich der Komorbiditäten.

In voller Ausprägung typisches Erscheinungsbild

Das Cushing-Syndrom geht nicht nur mit einem typischen äußeren Erscheinungsbild (Abb. 1) einher, sondern ist häufig im Verlauf mit verschiedenen Störungen des Stoffwechsels vergesellschaftet, die eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität dieser Patienten bedingen. Neben einer meist schwer einstellbaren arteriellen Hypertonie und einer Störung des Glucosestoffwechsels findet sich eine erhöhte Infektanfälligkeit und eine Hyperkoagulabilität (Tab. 1). Die häufig anzutreffende Osteoporose führt zu einer erhöhten Frakturrate bei diesen Patienten.
 
Abb. 1: Patientin mit typischer klinischer Erscheinung eines Cushing-Syndroms.
 
In der Anfangsphase können die typischen äußeren Zeichen noch diskret in Erscheinung treten und somit die Diagnose erschweren. Nicht selten wird das endogene Cushing-Syndrom als alimentäre Adipositas fehlgedeutet und dadurch die Diagnose verzögert. Andererseits kann ein sogenannter Pseudo-Cushing, wie er sich bei chronischem Alkoholabusus gelegentlich finden lässt, eine umfangreiche und teure, aber letztlich unnötige Diagnostik nach sich ziehen.

Diagnostik: Wen? Wie?

Bei klinischem Verdacht auf ein Cushing-Syndrom sollte als erstes anamnestisch das weitaus häufigere exogene Cushing-Syndrom ausgeschlossen werden. Die Einleitung einer Diagnostik empfiehlt sich bei Patienten mit mehreren der in Tabelle 1 aufgeführten klinischen Zeichen und Symptome, insbesondere wenn diese progredient sind. Weiterhin sollte eine Diagnostik bei Patienten, die eine der Begleiterkrankungen in einem untypischen Alter aufweisen, z.B. Osteoporose und arterielle Hypertonie in jungen Jahren, erfolgen. Bei Kindern sollte eine Diagnostik veranlasst werden bei Wachstumsstillstand und gleichzeitiger Gewichtszunahme. Außerdem sollte bei Patienten mit einem Inzidentalom der Nebenniere eine Diagnostik bezüglich eines Cushing-Syndroms veranlasst werden (1).
 
Tab. 1: Symptome, Erscheinungsbild und Begleiterkrankungen als Hinweis auf ein Cushing-Syndrom, in kursiv und fett Veränderungen mit einer hohen a priori Wahrscheinlichkeit für ein Cushing-Syndrom (1, 2, 7, 8).
 
Prinzipiell kommen 3 Methoden für das Screening in Frage (Dexamethason-Hemmtest, Mitternachtsspeichelcortisol  und Cortisol im 24-Stunden-Sammelurin), wobei die Durchführung eines der 3 Tests ausreichend ist (Abb. 2) (1). Die Bestimmung des Speichelcortisols und des 24-Stunden-Sammelurins sollten jeweils zweimal durchgeführt werden. Die Referenzbereiche der einzelnen Tests sind jeweils methoden- und laborabhängig. Bei negativem Testergebnis ist ein Cushing-Syndrom zunächst ausgeschlossen. Sollte im Verlauf eine Verschlechterung der Symptome weiterhin den Verdacht bestehen lassen, wäre eine erneute Testung nach 6 Monaten zu empfehlen.

Beim niedrig dosierten Dexamethason-Hemmtest nimmt der Patient am Abend vor dem Zubettgehen um 23.00 Uhr 1 mg Dexamethason ein. Am nächsten Morgen wird um 8.00 Uhr der Cortisolspiegel im Serum gemessen. Bei intaktem Regelkreis sollte dieser supprimiert sein. Gründe für falsch-positive Befunde können sein: falscher Einnahmezeitpunkt und/oder falscher Blutentnahmezeitpunkt, Depression und/oder Einnahme von Antidepressiva, Einnahme der Pille, chronischer Alkoholismus u.a.. Alternativ kann das Speichelcortisol um Mitternacht bestimmt werden. Hier wird sich die beim Cushing-Syndrom aufgehobene Tagesrhythmik zunutze gemacht. Als drittes kann zum Screening die Cortisolausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin bestimmt werden. Da die korrekte Durchführung sehr wichtig ist, um ein zuverlässiges Ergebnis zu erhalten, muss der Patient genau instruiert werden.
 
Abb. 2: Flussdiagramm zum diagnostischen Vorgehen.
 

Im Weiteren empfiehlt sich zur weiteren Differenzierung der Genese des Cushing-Syndroms (ACTH-abhängig oder -unabhängig) die Bestimmung des basalen morgendlichen ACTH. Hierbei ist die Präanalytik (EDTA-Blut, gekühlte Probe) zu berücksichtigen, um falsch-niedrige Werte zu vermeiden. Beim ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom ist der ACTH-Wert normal oder erhöht, während beim ACTH-unabhängigen Cushing-Syndrom das ACTH erniedrigt bzw. supprimiert ist.

Beim ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom gilt es herauszufinden, ob ein Hypophysenadenom ursächlich ist, oder ein ektopes Cushing-Syndrom vorliegt. Zur Differenzierung erfolgen ein CRH-Test und der hochdosierte Dexamethason-Hemmtest. Im CRH-Test zeigt sich nach Stimulation mit CRH beim M. Cushing ein Anstieg von Cortisol und ACTH, dieser Anstieg fehlt beim ektopen Cushing-Syndrom. Der hochdosierte Dexamethason-Hemmtest kann entweder als Kurztest mit einmaliger Gabe von 8 mg Dexamethason um 23.00 Uhr analog dem Screeningtest und Blutentnahme am nächsten Morgen um 8.00 Uhr erfolgen, oder als Langtest mit Einnahme von 4x 2 mg alle 6 Stunden beginnend um 8.00 Uhr und Blutentnahme nach 48 Stunden durchgeführt werden. Beim M. Cushing zeigt sich ein mindestens 50%iger Abfall des Cortisols im Vergleich zum Basalwert. Dieser Abfall findet sich bei einer ektopen Cortisolproduktion in der Regel nicht.

Nicht immer ist die hormonelle Diagnostik eindeutig. Daher empfiehlt sich bei nicht eindeutigen Ergebnissen der endokrinologischen Diagnostik und V. a. einen M. Cushing ergänzend die Durchführung eines Sinus petrosus Katheters mit Gradientenbestimmung des ACTH zwischen zentral und peripher vor und nach Stimulation mit CRH und der zusätzlichen Möglichkeit der seitengetrennten ACTH-Bestimmung.

Wichtig ist, dass die Bildgebung sich erst nach Durchführung der endokrinologischen Diagnostik anschließt. Im Fall des M. Cushing bedeutet dies eine Kernspintomographie der Hypophysenregion. Häufig lässt sich trotz eindeutiger hormoneller Diagnostik kein Hypophysenadenom nachweisen (ca. 50%) (4). Andererseits finden sich oft Inzidentalome in der Hypophyse (ca. 10%) (4), welche dann fälschlicherweise für das ursächliche Hypophysenadenom gehalten werden. Die Diagnostik des ektopen Cushing-Syndroms kann etwas umfangreicher sein. So kommen eine Computertomographie des Thorax, ergänzend evtl. des Abdomens in Frage, bei unauffälligen Befunden im weiteren dann evtl. eine Octreotid-Szintigraphie, da diese Tumoren häufig wegen ihres neuroendokrinen Ursprungs Somatostatinrezeptoren exprimieren, oder ggf. auch eine FDG-PET-CT. Bei der ACTH-unabhängigen Form erfolgt eine Bildgebung der Nebennieren (Sonographie, Computertomographie oder Magnetresonanztomographie) (Abb. 3), falls die Diagnostik nicht aufgrund eines Inzidentaloms der Nebennieren initiiert wurde.
 
Abb. 3:  Nebennierenkarzinom (links), Nebennierenadenom (Inzidentalom) (rechts).
 
Eine Therapie ist unumgänglich

Ziel der Therapie ist eine Beseitigung des Hypercortisolismus unter Erhaltung einer normalen Funktion der Hypophysen-Nebennieren-Achse. Dabei richtet sich die Therapie des Cushing-Syndroms nach der jeweiligen Genese.

Beim M. Cushing steht in der Therapie an erster Stelle die neurochirurgische Entfernung des ACTH-produzierenden Hypophysenadenoms. Da das Hypophysenadenom oft nur wenige Millimeter groß ist und sich in bis zu 50% (4) nicht in der Kernspintomographie nachweisen lässt, sollte die Operation von einem erfahrenen Neurochirurgen vorgenommen werden. Durch die Operation sollte der Tumor idealerweise komplett entfernt werden unter Schonung des übrigen Hypophysengewebes, um eine postoperative substitutionspflichtige Hypophyseninsuffizienz zu vermeiden.

Weiterhin kann beim M. Cushing die Strahlentherapie zum Einsatz kommen, entweder bei Kontraindikationen gegen eine Operation oder bei Rezidiv oder aber bei Persistenz der Erkrankung trotz Operation. Die Strahlentherapie kann als fraktionierte Bestrahlung oder als Radiochirurgie erfolgen. Bei der fraktionierten Radiatio werden in den einzelnen Sitzungen 1,8 bis 2 Gray appliziert bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 45-54 Gray. Mit der Bestrahlung erreicht man im Gegensatz zur Operation keinen sofortigen Erfolg, sondern dieser stellt sich erst mit einer Latenz ein. Dieses Intervall kann bis zu 5 Jahre betragen, so dass zusätzlich überlappend eine medikamentöse Therapie erforderlich sein kann, je nach Ausprägung der Erkrankung. Weiterhin besteht das Risiko der Entwicklung einer kompletten Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (bis zu > 50%) (5). Diese tritt jedoch auch erst mit einer Latenz auf, das Intervall kann hier sogar bis zu 10 Jahre betragen. Eine neuere Entwicklung der Strahlentherapie stellt die Radiochirurgie dar. Hierbei handelt es sich um eine einzeitige, stereotaktische Präzisionsbestrahlung. Es stehen hierzu mehrere verschiedene Technologien zur Verfügung: Gamma-Knife, LINAC-Radiochirurgie, Cyber-Knife und Protonenbestrahlung. Diese Technik kann jedoch nur bei bildmorphologisch nachweisbarem und definiertem Tumorvolumen zum Einsatz kommen.

Eine medikamentöse Therapie des Cushing-Syndroms kann entweder als Alternative bei Kontraindikationen gegen eine Operation oder Ablehnung derselben, als überlappende Therapie bis Eintritt des Effektes einer Bestrahlung oder bei unzureichendem Erfolg der obigen Therapien zum Einsatz kommen. Dabei kann die medikamentöse Therapie an verschiedenen Angriffspunkten ansetzen (Tab. 2), entweder an der Nebenniere mit Blockierung der Cortisolproduktion oder in der Peripherie, indem die Wirkung des Cortisols an den Rezeptoren blockiert wird. Beim Morbus Cushing kann die Therapie zusätzlich direkt am Tumor in der Hypophyse ansetzen und die ACTH-Produktion unterdrücken.
 
Tab. 2: Medikamentöse Therapie des Cushing-Syndroms.
 
Als einzig zugelassenes Präparat kann Pasireotid unter dem Handelsnamen Signifor® bei Patienten mit M. Cushing verordnet werden. Pasireotid ist zugelassen für erwachsene Patienten mit Morbus Cushing, bei denen ein chirurgisches Vorgehen nicht in Frage kommt oder nicht erfolgreich war. Das Präparat wird 2x täglich subkutan injiziert. Die Startdosis liegt bei 2x 0,6 mg und kann je nach Effektivität auf 2x 0,9 mg gesteigert werden. Der Therapieerfolg sollte nach 2 Monaten mittels Bestimmung der Cortisolausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin überprüft werden, um dann über eine Fortführung der Therapie zu entscheiden. In der Zulassungsstudie hatte sich gezeigt, dass Patienten, die nach 2 Monaten kein Therapieansprechen zeigten, dies mit einer mehr als 90%igen Wahrscheinlichkeit auch im Verlauf nicht zeigten. Die Ansprechraten lagen bei einer Dosis von 2x 0,6 mg bei 34% und bei einer Dosis von 2x 0,9 mg bei 41%. Eine komplette Remission, d.h. eine Normalisierung der Cortisolausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin, ließ sich bei 14,6% (2x 0,6 mg) bzw. 26,3% (2x 0,9 mg) erreichen (6). Wichtig unter Therapie sind regelmäßige Kontrollen des Blutzuckers, auch durch Selbstkontrollen des Patienten, da sich häufig eine diabetische Stoffwechsellage entwickelt bzw. eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus auftreten kann. Eine entsprechende Therapie müsste dann bei Bedarf initiiert bzw. intensiviert werden.

Sämtliche im Folgenden aufgeführten Präparate sind nur im off-label-use zugelassen und eine entsprechende Kostenübernahme der Therapie muss bei den Krankenkassen beantragt werden.

Ketokonazol, eigentlich ein Antimykotikum, hemmt in niedriger Dosis primär die Androgenproduktion, erst in höherer Dosis wird auch die Cortisolproduktion gehemmt. Ein weiterer Hemmer der Steroidbiosynthese ist Metyrapon. Durch den Angriffspunkt dieses Präparates in der Steroidbiosynthese kommt es zu einem vermehrten Anfall von 11-Deoxycorticosteron. Dies kann zu Ödemen, Hypokaliämie und Bluthochdruck führen. Mitotane hemmt die gleichen Enzyme wie Metyrapon, zusätzlich führen Metabolite von Mitotane zu einer Nekrose adrenokortikaler Zellen. Mitotane wird primär zur Therapie des Nebennierenrindenkarzinoms eingesetzt, kann aber auch bei anderen Formen des endogenen Cushing-Syndroms zum Einsatz kommen, hier sind meist geringere Dosierungen erforderlich. Etomidat ist der potenteste Hemmer der Steroidbiosynthese, ohne dass hypnotische Dosen erforderlich sind. Von Vorteil ist im Besonderen, dass die Wirkung innerhalb kürzester Zeit eintritt. Es kann bereits nach 8-24 Stunden zu einer Normalisierung der Serumcortisolspiegel kommen. Zur Durchführung dieser Therapie ist jedoch eine intravenöse Dauerinfusion erforderlich, dies macht eine stationäre Behandlung erforderlich.

Die Wirkung von Cortisol an seinen Zielzellen kann durch Mifrepristone gehemmt werden. Der Effekt muss anhand der Klinik beurteilt werden, da durch reaktiven Anstieg von Cortisol die Serumspiegel nicht weiterhelfen.

Ein Cortisol-produzierender Nebennierentumor wird mittels einseitiger Adrenalektomie behandelt. Hier existieren offene, aber inzwischen auch minimal-invasive laparoskopische Verfahren, in spezialisierten Zentren ist eine selektive Adenomentfernung möglich mit Schonung des übrigen Nebennierengewebes. Wichtig ist, dass die Patienten peri- und postoperativ mit Hydrocortison substituiert werden. Diese Substitution kann noch unterschiedlich lang postoperativ erforderlich sein, bis die andere Nebenniere, die zunächst aufgrund des vorhergehenden Hypercortisolismus noch in ihrer Funktion supprimiert ist, im Verlauf die Cortisolproduktion komplett übernommen hat. Eine Substitution von Mineralocorticoiden ist in der Regel nicht erforderlich, da diese Funktion durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gesteuert wird und durch den Hypercortisolismus nur wenig beeinträchtigt wird. Bei V. a. ein Nebennierenkarzinom sollte die offene Laparotomie bevorzugt werden. Bei fehlendem Hinweis auf Metastasen kann ein Karzinom aber ggf. erst im Verlauf diagnostiziert werden. Bei beidseitiger Nebennierenhyperplasie und konsekutivem Hypercortisolismus ist zur Heilung eine beidseitige Adrenalektomie mit anschließend lebenslang notwendiger Substitutionsbehandlung mit Hydrocortison und auch Mineralokortikoiden erforderlich, da die komplette Funktion beider Nebennieren ausfällt. Eine beidseitige Adrenalektomie kann auch bei einem nicht anders adäquat zu behandelnden M. Cushing zum Einsatz kommen.

Grundsätzlich richtet sich die Therapie des ektopen Cushing-Syndroms nach der Genese des zugrundeliegenden Tumors. Zur Symptomkontrolle können dann ergänzend bzw. alternativ eine medikamentöse Therapie oder eine bilaterale Adrenalektomie erforderlich sein.

Nicht zu vergessen ist die richtige Nachsorge

Nicht nur die Diagnostik des Cushing-Syndroms gehört in die Hand eines Spezialisten, sondern auch eine endokrinologische Nachsorge dieser Patienten ist von besonderer Bedeutung. Hier gilt das besondere Augenmerk Patienten mit einem M. Cushing und Patienten mit Z. n. beidseitiger Adrenalektomie. Wie bei der Adrenalektomie muss bei der Hypophysenoperation des M. Cushing peri- und postoperativ eine adäquate Substitution mit Hydrocortison erfolgen. Die Patienten müssen über die Notwendigkeit der Hydrocortisontherapie und die Durchführung und Dosisanpassung in Stresssituationen geschult werden. Die corticotrope Insuffizienz kann vorübergehend oder dauerhaft bestehen. Im Gegensatz zum adrenalen Cushing-Syndrom findet sich beim M. Cushing ein Rezidivrisiko von 5-25%, auch noch nach 10 und mehr Jahren (4). Daher ist es wichtig, dass sich die Patienten auch bei erfolgreicher Remission in regelmäßiger und langfristiger endokrinologischer Betreuung befinden. Weiterhin sollen Effekt und mögliche Nebenwirkungen der Therapie erfasst werden, wie die Entwicklung einer Hypophyseninsuffizienz nach Bestrahlung. Weiterhin muss in der Therapieüberwachung einer medikamentösen Therapie auf die Entwicklung einer Nebenniereninsuffizienz geachtet werden, um rechtzeitig eine notwendige Hydrocortisonsubstitutionsbehandlung einzuleiten. Je nach Präparat kann diese relativ rasch oder auch erst im weiteren Verlauf eintreten. Außer bei einer Therapie mit Mifrepristone ist insbesondere die Cortisolausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin ein wichtiger Verlaufs- und Kontrollparameter. Die Ergebnisse sind aber nicht sofort verfügbar, so dass an erster Stelle die klinische Untersuchung und Befragung des Patienten steht, um die lebensnotwendige Hydrocortisontherapie rasch einzuleiten. Zusätzliche Verlaufsparameter sind die Elektrolyte, insbesondere Natrium und Kalium, wobei eine Hyponatriämie und/oder Hyperkaliämie auf eine beginnende Nebenniereninsuffizienz hinweisen können.

 
 
 
Dr. med. Tanja Bergmann

Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie
Medizinische Klinik 1
Ulmenweg 18
91054 Erlangen

Tel.: 09131/853 4651
Fax: 09131/853 5224
E-Mail: tanja.bergmann@uk-erlangen.de


Abstract

T. Bergmann, C. Schöfl, Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg.

The endogenous Cushing's syndrome is a rare disease. Although most causal tumours are benign, Cushing's syndome is associated with a high mortality rate. The first diagnostic step is specific endocrinologic testing. Depending on the results of these tests specific imaging can be initiated, in order to identify the tumor. Surgery is the primary therapy of choice. Depending on the entity of the tumor or the clinical postoperative outcome of the patient further therapy is required, e.g. radiation or drug therapy. If the causal tumor cannot be treated adequately, bilateral adrenalectomy can be a therapeutic option. It is important that all these patients are followed up on a regular basis. For follow up as well as for diagnosis and therapy these patients should be referred to an endocrinologist.

Keywords: Cushing´s syndrome, diagnosis, treatment, hypercortisolism


Literaturhinweise:
(1) Nieman LK, Biller BM, Findling JW et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(5):1526-40. Epub 2008 Mar 11.
(2) Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sonino N. Cushing's syndrome. Lancet. 2001 10; 357(9258):783-91.
(3) Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM et al. Mortality in patients treated for Cushing‘s disease is increased, compared with patients treated for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(3):976-81. Epub 2007 Jan 2.
(4) Findling JW, Raff H. Clinical Review: Cushing's syndrome: Important issues in diagnosis and management. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(10):3746-3753.
(5) Loeffler JS, Shih HA. Radiation therapy in the management of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(7):1992-2003. Epub 2011 Apr 27.
(6) Colao A, Petersenn S, Newell-Price J et al. Pasireotide (SOM230) demonstrates efficacy in patients with Cushing's disease: results from a large, randomized-dose, double-blind, Phase III study. Endocrine Abstracts (2011) 26 P265.
(7) Allolio A, Schulte HM. Praktische Endokrinologie. Elsevier, München, 2010.
(8) Lehnert H. Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Thieme, Stuttgart, 2009.
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