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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Oktober 2012

Das Adenokarzinom des Pankreas – Grundlagen und aktuelle Trends

U. Pelzer, H. Riess, Universitätsmedizin Berlin – Charité, Onkologisches Zentrum, Med. Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie.

Das Pankreaskarzinom hat, trotz aktueller Therapieentwicklungen, eine fatale Prognose. Späte Diagnose, rasches aggressives, infiltrierendes  Wachstum, frühe Metastasierung und eine gewisse primäre Refraktärität führen stadienunabhängig zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von deutlich unter 10%. Selbst Patienten mit kurativ intendierter frühzeitiger Operation und in der späteren Rezidivsituation unter Zuhilfenahme aller möglichen Therapiemodalitäten erreichen eine 5-Jahres-Überlebensrate von nur etwa 20%. Aktuell befindet sich die seit weit über einer Dekade etablierte Basistherapie mit Gemcitabin durch neue klinische und zellbiologische Erkenntnisse im Wandel. Diese wurden bereits auch in die in Kürze erscheinende aktualisierte deutsche S3-Leitlinie aufgenommen.

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Das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zählt zu den aggressivsten Krebsarten des Verdauungstraktes. Mit etwa 15.000 Neuerkrankungen pro Jahr gehört es zu den 10 häufigsten Krebsarten in Deutschland. Aufgrund der hohen Mortalitätsrate steht es jedoch bereits an vierter Stelle der Tumorsterberate. Das Pankreaskarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, im Median tritt sie bei Männern mit 70 Jahren und bei Frauen mit 76 Jahren auf. Die 5-Jahres-Überlebensrate über alle Stadien liegt derzeit bei ca. 7% (1). Frühsymptome sind untypisch und erschweren meist eine rechtzeitige Diagnose. Ein sog. Screening als Früherkennungsmaßnahme ist bei dieser Erkrankung bisher nicht sinnvoll durchführbar. Einziger kurativer Ansatz ist derzeit die vollständige chirurgische Resektion des erkrankten Anteils bzw. die Entfernung der gesamten Bauchspeicheldrüse. Bei nicht-operablen Stadien hat sich eine dem Allgemeinzustand angepasste palliative medikamentöse Therapie etabliert. Eine sog. beste unterstützende Behandlung (best supportive care – BSC) ist vom Zeitpunkt der Diagnose an ein fester Bestandteil der interdisziplinären Behandlung.

Neoadjuvante/perioperative/adjuvante Therapie

Die vollständige chirurgische Resektion bietet aktuell die einzige Möglichkeit mit kurativer Therapieintention. Die Prognose für das Langzeitüberleben wird v.a. durch die möglichst radikale Tumorresektion mit dem Erreichen tumorfreier Schnittränder, der Tumorgröße sowie dem Vorhandensein von Lymphknoteninfiltrationen bestimmt (2-4).

Bei Erstdiagnose ist bei ca. 30-40% der Patienten keine Metastasierung nachweisbar, somit liegt mutmaßlich ein lokalisiertes Stadium vor. Aufgrund des oft fortgeschrittenen Infiltrationsmusters (z.B. Infiltration des Tr. coeliacus/Art. mes. sup.) ist eine Resektion mit kurativem Ansatz nur bei etwa der Hälfte dieser Patienten, d.h. nur bei 15-20% aller Pankreaskarzinom-Erkrankten möglich (5). Aufgrund moderner bildgebender Verfahren ist die lokoregionäre und systemische Ausbreitung oft valide vorhersagbar, in Zweifelsfällen oder sog. „borderline“-,Situationen (z.B. Infiltration der V. mes. sup./V. portae) wird eine explorative Laparatomie empfohlen.

Unter den operierten Patienten wird eine lokal vollständige (R0-) Resektion bei 17-75% der operierten Patienten erreicht (5); diese Schwankungsbreite spiegelt die Schwierigkeiten einer fortbestehend uneinheitlichen und unterschiedlich interpretierten chirurgischen und pathologischen Aufarbeitung wider. Moderne Studien in der adjuvanten Therapie sind Vorreiter für eine systematisierte pathologische Aufarbeitung nach protokolliertem Muster (CONKO 005/006). Die systematische Aufarbeitung des operierten Anteils wird auch in der aktualisierten S3-Leitlinie, die noch 2012 als Vollpublikation erwartet wird, aufgenommen. Insbesondere soll bereits die chirurgische Aufarbeitung mit farbmarkierten Schnitträndern dem Pathologen künftig helfen, den Abstand der Tumorzellen vom Resektionsrand im Schnittpräparat korrekt anzugeben bzw. die einzelnen Schnittränder des Resektats den anatomischen Verhältnissen zuzuordnen. Ein tumorfreier Resektionsrand entspricht R0, bei > 1 mm Abstand spricht man von „R0 CRM-negativ“ (zirkumferentieller Resektionsrand, CRM), während ein Abstand kleiner als 1 mm als „R0 CRM-positiv“ definiert wird. Nachweisbare Tumorzellen am Schnittrand entsprechen einer R1-Resektion.

Den Leitlinien (6) entsprechend wird eine kurative Resektion bei möglichst allen Patienten angestrebt, dies erfolgt auch unter „Inkaufnahme“ einer Resektion mit verbleibendem mikroskopischen Resttumor, da für diese Patienten ebenfalls ein Nutzen gezeigt werden konnte (4). Eine von vornherein intendierte R2-Resektion wird nicht empfohlen (6). Die mögliche Indikation für eine primär absehbare R2-Resektion muss interdisziplinär beraten werden und kann individuell in der möglichen Verbesserung der Lebensqualität oder in der Prävention potentieller, kurzfristig lebensbedrohlicher Zustände (z.B. Stenose bei Infiltration des Duodenums oder Gefahr einer infausten GI-Blutung) begründet sein.

Aufgrund der Tatsache, dass die radikale Resektion mit dem Erreichen einer R0-Situation der stärkste prognostische Faktor ist, stehen neoadjuvante Therapiekonzepte zur Erhöhung der R0-Resektionsrate im Fokus verschiedener Arbeitsgruppen. Bisher wurden aufgrund des Fehlens von Therapieprotokollen mit befriedigenden Remissionsergebnissen mit dieser Intention keine randomisierten Studien durchgeführt, welche eine Empfehlung zur neoadjuvanten Therapie unterstützen würden (7). Die bis vor kurzem verfügbaren palliativen Gemcitabin-basierten Therapieprotokolle erreichen mit weniger als 10% zu geringe Remissionsraten, um neoadjuvant wirksam eingesetzt zu werden. Zudem fand sich nicht selten nach mehrwöchiger Therapie eine zwischenzeitlich aufgetretene Fernmetastasierung, die ein weiteres kurativ intendiertes chirurgisches Vorgehen ausschloss. Dementsprechend wurden unlängst 35 Phase-II-Studien mit neoadjuvanter Konzeption zusammengefasst und bewertet, ohne dass in Hinblick auf das Gesamtüberleben oder auf die Resektionsrate ein Vorteil aufgezeigt werden konnte (5).

Die von der deutschen Krebsgesellschaft geförderte CONKO-007-Studie, die aktuell mit der Rekrutierung beginnt, wird randomisiert eine intensivierte Radiochemotherapie für lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinome gegen eine alleinige Chemotherapie prüfen. Zur frühzeitigen Therapie und ggf. im Verlauf zum Ausschluss früh mikrometastasierter Patienten (8) wird zunächst eine dem Allgemeinzustand angepasste chemotherapeutische Induktionssequenz über 12 Wochen durchgeführt. Dabei kann auch das bei geeigneten Patienten mit Remissionsraten über 30% wirksamere FOLFIRINOX zum Einsatz kommen. Die Rate der sekundär R0-resezierten Karzinome wird Aufschluss über die Effektivität dieser Behandlung geben und möglicherweise den Weg für eine sinnvolle neoadjuvante Behandlung aufzeigen.

Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt derzeit, außerhalb von klinischen Studien keine neoadjuvant intendierte Therapie durchzuführen.

Im Gegensatz zur nicht-etablierten neoadjuvanten Therapie hat sich in der Adjuvanz die postoperative Chemotherapie für 6 Monate durchgesetzt. So empfiehlt die S3-Leitlinie eine adjuvante Therapie mit Gemcitabin oder 5-FU basierend auf den CONKO-001- und ESPAC- Daten (6). Aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils und des stärkeren Evidenzgrades ist Gemcitabin der Vorzug zu geben. Eine Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie besteht aufgrund der vorliegenden ESPAC-1-Daten nicht. Die in Deutschland durchgeführte randomisierte CapRI-Studie konnte ebenfalls keinen Vorteil für eine intensivierte adjuvante Radiochemotherapie zeigen (9).

In Deutschland wird aktuell in randomisierten Studien bei Patienten mit R0-reseziertem Pankreaskarzinom eine postoperative Therapieintensivierung mit Gemcitabin und dem Tyrosinkinase-inhibitor (TKI) Erlotinib (CONKO 005) sowie bei Patienten mit R1-reseziertem Pankreaskarzinom eine intensivierte additive und prolongierte Therapie mit Gemcitabin und dem Multikinaseinhibitor Sorafenib (CONKO 006) geprüft.

Palliative Therapie

Für die lokal fortgeschrittenen, nicht operablen Stadien hat sich in Europa die strahlentherapeutische Behandlung weder mit kurativem Ansatz noch in palliativer Intention etablieren können. Durch die stetige Optimierung der Bestrahlungsplanung und Technik sowie dem Einsatz neuerer Strahlenqualitäten und der Addition innovativer Substanzen ist auch hier ein Fortschritt zu erwarten. In selektionierten Patientenkohorten zeigt sich die mögliche Potenz solcher Kombinationstherapien (10). Aufgrund des Phase-II-Niveaus zeigt sich zwar die generelle Machbarkeit und Effektivität solcher Protokolle bei hoch-selektionierten Patienten, jedoch haben diese aufgrund fehlender Evidenzstärke keinen Einfluss auf aktuelle Therapieempfehlungen. Daher wird eine palliative Radiochemotherapie für lokalisierte Stadien nicht als Standard angesehen. Eine alleinige Strahlentherapie ist für symptomatische Metastasen (z.B. zerebrale oder ossäre Filiae) indiziert.

Für die lokal fortgeschrittenen und metastasierten Stadien war Gemcitabin als Monotherapie über Jahre die einzig sinnvolle therapeutische Option für Patienten außerhalb von Studien. Eine Vielzahl von intensivierten Chemotherapien zeigten in der Phase-III-Prüfung keinen Überlebensvorteil, wurden jedoch individuell in der klinischen Anwendung für Patienten mit sehr gutem bis gutem Allgemeinzustand eingesetzt, da sie zumeist das progressionsfreie Intervall verlängerten und somit die Aussicht auf ein möglicherweise längeres symptomfreies Intervall boten (11). Einzig der TKI Erlotinib führte in Kombination mit Gemcitabin zu einer, wenn auch nur marginalen Lebensverlängerung (12). Da die Kombination nur im metastasierten Stadium einen klinisch deutlichen Überlebensvorteil bietet, ist die Zulassung auf dieses Stadium beschränkt worden. In der täglichen Praxis werden oft Patienten mit metastasierter Erkrankung ab Erstdiagnose kombiniert mit Gemcitabin und Erlotinib behandelt, bei Ausbleiben von prognostisch günstig einzuordnenden Hauterscheinungen innerhalb der ersten 4 Wochen (sog. Rash) kann wohl auf die Fortführung der Behandlung mit Erlotinib verzichtet werden. Diese bei mehr als der Hälfte der Patienten zu erwartenden Hauterscheinungen sind oft von temporärer Natur, aber bisweilen stark ausgeprägt. Unter rechtzeitiger adäquater medikamentöser Behandlung und Hautpflege sind die Nebenwirkungen relativ gut behandelbar, so dass nur in seltenen Fällen eine Reduktion oder Pausierung von Erlotinib vorgenommen werden muss. Bisher haben 4 randomisierte Studien mit Gemcitabin plus Erlotinib die prognostische Bedeutung des Rash belegt. Patienten mit Pankreas-karzinom, die einen Rash entwickeln (ca 60-70%) überleben im Mittel 11-12 Monate, während Patienten ohne Rash nur 3-5 Monate überleben (12-15).

In der weiterführenden Therapie nach Versagen von Gemcitabin oder Gemcitabin/Erlotinib in der Erstlinientherapie hat sich das OFF (Oxaliplatin/-5-FU/Folinsäure)-Schema etabliert. Basierend auf Phase-II-Daten zeigte sich erstmals in der Phase-III-Prüfung ein signifikanter Vorteil einer Chemotherapie (OFF) gegenüber der „alleinigen besten unterstützenden Behandlung“ (16) sowie weiterführend ein signifikanter Vorteil des OFF-Regimes gegenüber der Oxaliplatin-freien alleinigen FF-Therapie (17).

Eine Gemcitabin-freie Kombination von Folinsäure/5-FU/Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) führte zu einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie (11,1 vs. 6,8 Monate, p<0,001) (18). Berücksichtigend, dass in dieser Studie eine stark selektionierte Patientenkohorte (ECOG 0/1; Bilirubin < 1,5 mg/dl; Alter ≤ 75 Jahre) rekrutiert wurde, haben wir mit diesem Schema die derzeit aktivste Therapieoption für Patienten im sehr guten bis guten Allgemeinzustand zur Verfügung. Dies trifft in etwa auf 15-20% der nicht-operablen Patienten mit dieser Erkrankung zu. In der klinischen Praxis wird bisweilen bei Patienten mit grenzwertig gutem Allgemeinzustand bereits ab Therapiebeginn eine dosisreduzierte Variante des FOLFIRINOX genutzt. Hierzu muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass die Datenlage für individuell reduzierte Varianten derzeit nicht ausreicht, um ein positives Nutzen/Risiko-Verhältnis für die Patienten zu postulieren.

Für die verbleibenden 75-80% der inoperablen Patienten, die die Kriterien für eine intensivierte Therapie nicht erfüllen, ist die oben beschriebene Kombination von Gemcitabin und Erlotinib dieTherapie der ersten Wahl. Für Patienten, die unter FOLFIRINOX eine Progression erleiden, sollte die Möglichkeit der Therapiefortführung mit Gemcitabin/Erlotinib in Betracht gezogen werden.

Von den derzeit vielversprechenden, sich in der klinischen Prüfung befindenden Substanzen wurde aktuell die weitere Prüfung der Substanz AMG 479 (Ganitumab) gestoppt. Durch eine hemmende Interaktion mit dem Wachstumsrezeptor IGF-1 (insulin like growth factor) sollte nach ermutigenden Phase-II-Daten ein Überlebensvorteil in der Phase III gezeigt werden. Die Zwischenauswertung zeigte jedoch keinen signifikanten Überlebensvorteil bei insgesamt 825 Patienten der GAMMA-Studie. Weiter Bewertungen müssen nach Studienendauswertung und Betrachtung unterschiedlicher Subgruppen erfolgen.

Die duale Wachstumshemmung mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab in Kombination mit dem bewährten TKI Erlotinib und Gemcitabin führte bereits 2009 zu keiner signifikanten Verbesserung in der Phase-III-Prüfung (HR=0,89; 95% CI: 0,74-1,07; p=0,2087) (19). Die Hemmung der Signaltransduktion „downstream“ der meist beim Pankreaskarzinom mutierten (~70-90%) RAS-Kinase wird mittels RAF- und MEK-Kinase-Inhibitoren weiter untersucht (20). Die bislang erzielten Resultate der MEK-Inhibitoren sind sehr heterogen, dies spiegelt am ehesten die variable Affinität der einzelnen Substanzen zur MEK-Kinase wider. Vielversprechend zeigten sich kürzlich Phase-I-Daten des MEK-Inhibitors BAY 86-9766 (21). Die Phase-II-Ergebnisse werden für Anfang 2013 erwartet. Die mögliche Effektivitätssteigerung mittels dualer Hemmung von RAF- und MEK-Kinase ist derzeit Gegenstand der klinischen Prüfung bei Patienten mit Progress unter den bisher etablierten Therapiemodalitäten (CMEK162X2102).

Zwei weitere bereits bekannte, jedoch in der Galenik modifizierte Substanzen könnten die Therapiemöglichkeiten in Zukunft maßgeblich beeinflussen. Insbesondere scheint das nab-Paclitaxel von besonderer Relevanz zu sein. Hier kommt vermutlich zusätzlich zur direkt zytotoxischen Wirkung auf Pankreaskarzinomzellen ein neuartiger Wirkmechanismus zum Tragen. Zielgewebe der zytostatisch wirksamen Substanz ist das die Tumorzellen umgebende Stroma. In den bisherigen Untersuchungen stellte sich die extrazelluläre Expression von SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) als negativer prognostischer Parameter heraus, mutmaßlich durch Aktivierung von Matrix-Metalloproteinasen mit resultierender erleichterter Tumorzellinvasion. Das in Albumin-Nanopartikel eingeschlossene Taxan bindet an den gp60-Rezeptor an der Endothelzellmembran und wird dann als Albumin-Paclitaxel-Komplex durch die Endothelzelle ins Tumor-Stroma transportiert, wo es an das Protein SPARC bindet. Die bisherigen Phase-II-Ergebnisse zeigen ein medianes Gesamtüberleben von 12,2 Monaten, in Abhängigkeit von der extrazellulären Stroma-SPARC-Expression sogar bis 17,8 Monate (high SPARC) (22). Interessanterweise zeigt in den bisherigen Untersuchungen nur die SPARC-Expression im Stroma (p=0,013), nicht jedoch die Expression in den Tumorzellen (p=0,15) eine signifikante Korrelation mit dem Gesamtüberleben. Ergebnisse der Phase-III-Studie (MPACT) werden für 2013 erwartet. Die bisherigen Ergebnisse der Phase-IIB-Studie wurden aufgrund ihrer Relevanz in die Therapiebewertung der aktualisierten S3-Leitlinie aufgenommen.

Ebenfalls von besonderer Relevanz erscheint das modifizierte Gemcitabin als neues „lipid-drug-conjugat“ (CO-101). Grundlage für die Entwicklung war der Nachweis von spezifischen Transportmechanismen in der Zellmembran (hent1, human equilibrative nucleoside transporter 1), die für die intrazelluläre Gemcitabin-Konzentration von erheblicher Bedeutung sind (23). Bei fehlender oder zu geringer Expression der Transportkanäle wird Gemcitabin vermindert in die Zelle eingeschleust und zeigt einen deutlichen Effektivitätsnachteil bei dieser Patientengruppe im Sinne einer primären Resistenz. Diesen prädiktiven Charakter der hent-1-Expression konnte eindrucksvoll an 107 adjuvant mit Gemcitabin behandelten Patienten innerhalb der RTOG 9704 nachgewiesen werden (HR=0,40; 95% CI, 0,22-0,75; p=0,03), während dieser Marker bei 91 mit 5-FU adjuvant behandelten Patienten ohne Bedeutung war (24). Die neuartige Substanz CO-101 kann unabhängig von hent1 die Zellmembran passieren und lässt daher einen zytotoxischen Effekt auch bei geringer Expression von hent-1 durch die Pankreaskarzinomzellen erhoffen. Ergebnisse der randomisierten Prüfung (LEAP) werden ebenfalls für Anfang 2013 erwartet.

Zusammenfassung

Die Therapie des Pankreaskarzinoms stellt nach wie vor eine erhebliche Herausforderung auch für die sich vermehrt etablierenden interdisziplinär arbeitenden Zentren dar. Primäres Ziel bleibt, möglichst viele Patienten einer kurativen Resektion zuzuführen. Ist dies nicht möglich, ergibt sich für ein selektioniertes Patientenkollektiv die Möglichkeit der intensivierten Therapie mit FOLFIRINOX. Für die verbleibende Mehrheit der Patienten ist die Therapie mit Gemcitabin und Erlotinib die erste Wahl. Das Phase-III-geprüfte OFF-Regime ist eine gut verträgliche Option für Gemcitabin-refraktäre Patienten, für unter FOLFIRINOX progrediente Patienten ist die Kombination von Gemcitabin/Erlotinib das Mittel der Wahl.

Bisher waren spezifische Untersuchungen von Tumorzellgewebe (EGFR-, K-RAS-, VEGF-, BRAF-, PTEN-Expression, b-raf-Mutation, erbB-3-Überexpression) nicht Therapie beeinflussend. Zunehmend verstehen wir die Zusammenhänge der spezifischen Interaktionen, so dass wohl zukünftig immunhistologische und molekulare Charakterisierungen der Pankreaskarzinomzellen, wie z.B. SPARC- und hent1-Expression, die Behandlungsmöglichkeiten stärker bestimmen werden.

Die aktualisierte S3-Leitlinie wird die gewonnenen zellbiologischen und klinischen Erfahrungen der letzten 5 Jahre erneut bewerten und den in der klinischen Versorgung tätigen Ärzten einen validen Algorithmus zur Behandlung des Pankreaskarzinoms bieten. Pankreaskarzinompatienten sollten aufgrund der Komplexität ihrer Erkrankung in onkologischen Zentren behandelt werden, um von den interdisziplinär aufgebauten Strukturen zu profitieren. Weiterhin ist es für die Verbesserung von Therapiemöglichkeiten unabdingbar, Patienten möglichst innerhalb von klinischen Studien zu behandeln.

 

 
 

Dr. med. Uwe Pelzer

Universitätsmedizin Berlin – Charité, Onkologisches Zentrum,
Med. Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Tel.: 030/450653737
Fax: 030/450553959
E-Mail: uwe.pelzer@charite.de


Abstract

U. Pelzer, H. Riess, Universitätsmedizin Berlin – Charité, Onkologisches Zentrum, Med. Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

Pancreatic cancer still has a fatal prognosis in spite of current developments. Late or delayed diagnosis, rapid infiltrative cancer cell growth, early metastasis and some primary refractory disease lead to 5-year survival rates of far below 10% over all stages. Even patients with early surgery in curative intention, and in case of subsequent relapse using all possible treatment modalities, achieve an unsatisfying 5-year survival rate of nearly 20%. Currently, there is a transition of the long lasting back boned therapy with gemcitabine by new clinical and interacting cytological findings. These have already been included in the recently appearing, updated German S3-guideline.

Keywords: pancreatic cancer, gemcitabine, S3-guideline


Literaturhinweise:
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