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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. August 2016

Daratumumab: Monotherapie des Multiplen Myeloms mit überzeugender Wirksamkeit

Die offenen multizentrischen Studien GEN501 (Phase I/II) und MMY2002 (SIRIUS, Phase II) zeigten, dass 83% der Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom durch Daratumumab (Darzalex®) eine stabile Erkrankung erreichen. Daratumumab wurde im Mai 2016 in Europa als Monotherapie des Multiplen Myeloms (MM) zugelassen (1).
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Das MM zählt zu den häufigsten malignen hämatologischen Erkrankungen, wie Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, erklärte. Die Behandlung des MM ist besonders durch auftretende Rezidive und sich ausbildende Resistenzen gegen Immunmodulatoren (IMiD) und Proteasom-Inhibitoren (PI) herausfordernd, betonte er. In der Rezidivsituation hängt das Gesamtüberleben (OS) häufig von der Anzahl der Vortherapien ab. Das mediane OS mehrfach vorbehandelter, doppelt-refraktärer Patienten liegt bei nur 7,8 Monaten, bei drei- bis vierfach refraktären Patienten sogar nur bei 5,1 Monaten (2). Dies zeigt den Bedarf an neuen Therapieoptionen für diese Patienten, gab Goldschmidt zu bedenken.

Das multifunktionale Protein CD38 eignet sich besonders als Ziel einer Antikörper-basierten Therapie des MM, da es auf der Oberfläche der Myelomzellen über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg überexprimiert wird (3), wohingegen die CD38-Expression auf hämatopoetischen Stammzellen verhältnismäßig gering ist (4).

Daratumumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, der gegen das CD38-Antigen gerichtet ist, erhielt am 20. Mai 2016 die Zulassung als Monotherapie für erwachsene Patienten mit rezidiviertem und refraktärem MM, die bereits eine Therapie mit einem PI und einem IMiD erhalten haben und die während der letzten Therapie einen Progress der Krankheit zeigten (1). Die Zulassung von Daratumumab stützt sich auf die Ergebnisse der GEN501- und der SIRIUS-Studien, die Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM mit bereits mehreren Vortherapien und progredienter Erkrankung einschlossen (5). Die primären Endpunkte waren die Sicherheit (GEN501) und die Gesamtansprechrate (ORR) unter Daratumumab (SIRIUS). Progressionsfreies Überleben (PFS), OS und Ansprechdauer stellten die sekundären Endpunkte beider Studien dar (5, 6).

Bei einer Dosierung von 16 mg/kg betrug die ORR unter Daratumumab 29% in der SIRIUS-Studie und 36% in der GEN501-Studie (5, 6). Die Patienten sprachen im Median nach 1 Monat auf die Behandlung an. Eine kombinierte Analyse beider Studien (n=148) zeigte eine ORR von 31%, wobei 8,8% der Patienten sehr gut auf eine Behandlung mit Daratumumab ansprachen, 4 Patienten ein komplettes und 3 Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen erreichten (7). Weiterhin erreichten 83% der Patienten zumindest eine stabile Erkrankung (SD) und nach einem medianen Follow-up von 20,7 Monaten ergab sich ein OS von 20,7 Monaten (95% KI: 16,6-NE) (Abb. 1) (7).
 

Abb. 1: Die kombinierte Analyse der Studien GEN501 und SIRIUS (n=148) ergab ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 20,1 Monaten nach einem medianen Follow-up von 20,7 Monaten. 83% der Patienten erreichten eine stabile Erkrankung (SD) (nach (7)).
Abb. 1: Die kombinierte Analyse der Studien GEN501 und SIRIUS (n=148) ergab ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 20,1 Monaten nach einem medianen Follow-up von 20,7 Monaten. 83% der Patienten erreichten eine stabile Erkrankung (SD) (nach (7)).


Insgesamt zeigte die Therapie mit Daratumumab eine gute Verträglichkeit, schilderte Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Infusionsreaktionen (IRRs), die bei 48% der Patienten überwiegend bei der ersten Infusion (95%) auftraten (1). In den meisten Fällen traten IRRs vom Grad 1 und 2 auf, wohingegen es nur zu wenigen Grad-3- (3%) und zu keinen Grad-4-IRRs kam. Andere häufig berichtete Nebenwirkungen waren Fatigue (39%), Fieber (21%), Husten (21%), Übelkeit (27%), Rückenschmerzen (23%), Infektionen der oberen Atemwege (20%), Anämie (27%), Neutropenie (22%) und Thrombozytopenie (20%) (1). In der SIRIUS-Studie gab es während der Behandlung mit Daratumumab keine Substanz-assoziierten Therapieabbrüche (5).

Zusammenfassend steht mit Daratumumab nun ein erster, insgesamt sehr gut verträglicher und sehr effektiver, monoklonaler Antikörper zur Verfügung, so dass den Patienten erstmals eine Immuntherapie beim Multiplen Myelom angeboten werden kann, schloss Einsele.

 
ma
Launch-Pressekonferenz „Darzalex® – gute Aussichten für Myelompatienten“, 16.06.2016, Frankfurt am Main; Veranstalter: Janssen-Cilag
Literatur:
(1) Aktuelle DARZALEX®-Fachinformation.
(2) Usmani S et al. Poster presented at the 57th ASH 2015, Annual Meeting.
(3) Santonocito AM et al. Leuk Res 2004;28(5): 469-77.
(4) Malavasi F et al. Physiol Rev 2008;88(3):841-86.
(5) Lonial S et al. Lancet 2016, pii:S0140-6736(15) 01120-4.
(6) Lokhorst HM et al. N Engl J Med 2015 373(13):1207-19.
(7) Usmani S et al. Blood 2016; doi: 10.1182/blood-2016-03-705210.
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