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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. April 2014

DGFIT Guest Faculty auf dem 23. Urologischen Winterworkshop in Leogang/Österreich

Die Veranstaltung eines Satelliten Symposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. In diesem Jahr lag der Fokus auf Themen aus der Immun- und Targettherapie des Nierenzellkarzinoms. Das Symposium fand unter Leitung von Prof. Dr. M. Siebels (München) und PD Dr. D. Rüttinger (München/Penzberg) statt.

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 R. Lang, Pfanegg

Auch 2013 erreichten zahlreiche klinische Studien zum metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) ihre klinischen Endpunkte bzw. wurden Ergebnisse veröffentlich. Im Rahmen eines Jahresrückblickes diskutierte Herr Lang die wichtigsten Studien.

COMPARZ-Studie:

Pazopanip hatte bisher in der Erstlinien-Therapie des mRCC nur eine Empfehlung als zweite Option. Eine Nichtunterlegenheitsstudie im direkten Vergleich mit Sunitinib wurde aufgelegt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren insbesondere die Lebensqualität. Beim medianen PFS lag Pazopanib bei 8,4, Sunitinib bei 9,5 Monaten (HR 1,05). Die Nichtunterlegenheit von Pazopanib konnte somit nachgewiesen werden. Bezüglich der Verträglichkeit war ein signifikanter Vorteil zugunsten von Pazopanib nachweisbar.

Das Medikament ist nun bei gleicher Wirksamkeit und gewissen Vorteilen in der Verträglichkeit in der Erstlinien-Therapie des mRCC zugelassen, bzw. kann nun dafür ohne die bisherige Einschränkung empfohlen werden. Ein Kritikpunkt bleibt allerdings, dass etwa ein Drittel der Patienten in Asien rekrutiert wurden und somit Unterschiede im Nebenwirkungsprofil möglicherweise nur bedingt auf eine europäische Population übertragbar sind.

INTORSECT-Studie:


Patienten mit mRCC, die unter Sunitinib progredient waren, wurden in der Zweitlinien-Therapie randomisiert verglichen: Temsirolimus wurde Sorafenib gegenübergestellt, Endpunkt war PFS. Es war die erste Studie mit direktem Vergleich eines mTor-Inhibitors mit einem TKI in der Zweitlinien-Therapie. Hinsichtlich des PFS ergab sich kein sig-nifikanter Unterschied, allerdings war im medianen Gesamtüberleben ein sig-nifikanter Unterschied zugunsten von Sorafenib nachweisbar (16,6 vs. 12,3 Monate). Diese Beobachtung untermauert die Hypothese, dass Patienten im Rahmen der Sequenztherapie von der Kombination verschiedener TKIs profitieren. Allerdings wurde in der Studie die Drittlinien-Therapie nicht längerfristig nachverfolgt, sodass eine gewisse Unsicherheit besteht, ob das verbesserte Gesamtüberleben auf eine nicht erfasste Drittlinien-Therapie oder auf die Therapie mit Sorafenib zurückzuführen ist.

TIVO-1-Studie:

Hier wurde Sorafenib mit Tivozanib in der Erstlinientherapie des mRCC verglichen. Primärer Endpunkt war wieder PFS, sekundärer Endpunkt unter anderem das Gesamtüberleben (OS). Tivozanib hatte ein medianes PFS von 11,9, Sorafenib von 9,1 Monaten, hierbei war ein statistisch signifikanter Unterschied nachweisbar. Das mediane Gesamtüberleben war bei Sorafenib mit 29,3 Monaten allerdings etwas länger im Vergleich zu Tivozanib (28,8 Monate; Unterschied nicht signifikant). In der weiteren Folge erhielten 65% der Patienten im Sorafenib-Arm, aber nur 26% der Patienten im Tivozanib-Arm eine Folgetherapie. Ein überwiegender Anteil der Pateinten im Sorafenib-Arm erhielt als Cross-over Tivozanib, wogegen nur ein sehr geringer Anteil der Patienten im Tivozanib-Arm (13%) einen TKI in der Folge erhielt. Letztlich wurde bemängelt, dass hier eine Monotherapie versus eine Sequenztherapie verglichen wurde. Das verlängerte Gesamtüberleben im Sorafenib-Arm ist also wahrscheinlich eine Folge des Cross-over-Effektes, letztlich kann aber eine bessere Wirksamkeit des Sorafenib nicht sicher ausgeschlossen werden. Basierend auf diesen Ergebnissen erfolgte keine Zulassung durch die FDA.

Ferner wurde im Rahmen einer Phase-III-Studie Dovitinib mit Sorafenib in der Drittlinien-Therapie verglichen. Hier ergab sich sowohl beim medianen PFS als auch beim medianen OS kein signifikanter Unterschied, so dass kein Nachweis eines Nutzens dieser Substanz im Rahmen der Drittlinien-Therapie gegeben ist.

Nach wie vor ist die Operation die einzige kurative Option in der Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom.
 

 Prof. Dr. M. Siebels, München

Nierenzellkarzinome werden zunehmend nierenerhaltend operiert, nicht zuletzt deshalb, weil Nierenzellkarzinome frühzeitiger, das heißt mit einem Durchmesser < 4 cm diagnostiziert werden. Patienten profitieren zudem im Sinne einer Senkung des kardiovaskulären Risikos und auch bezüglich der Gesamtsterblichkeit. Die partielle Nephrektomie ist bis zum Stadium T1 (Tumorgröße < 7 cm) Standard, wenn sie technisch machbar ist und das Team über die entsprechende Expertise verfügt. Im Stadium T2 ist der Erfolg einer partiellen Nephrektomie von der sorgfältigen Patientenselektion und von der chirurgischen Expertise abhängig.

Hinsichtlich des Verfahrens ist die offene Operationstechnik immer noch der Goldstandard. Zunehmend werden in letzter Zeit laparoskopische und neuerdings auch roboterassistierte Verfahren genutzt. Bei kleinen Tumoren (≤ 4 cm) scheint aus onkologischer Sicht zwischen laparoskopischer und offener Operation im Ergebnis kein Unterschied zu bestehen. Tumoren > 4 cm sollten allerdings nicht laparoskopisch versorgt werden; denn im Vergleich zur offenen Operation erhöht sich die Zahl positiver Schnittränder, die Nierenfunktionsverluste und die allgemeinen Komplikationsraten nehmen zu. Die Expertise des Zentrums und des Operateurs spielen in diesem Zusammenhang, wohl nicht zuletzt aufgrund der noch schwierig zu bewerkstelligenden kalten Ischämie bei Laparoskopie und roboterassistierten Verfahren, die ausschlaggebende Rolle.

Auf die generelle ipsilaterale Adrenalektomie sollte neueren Daten zufolge verzichtet werden. Erforderlich ist sie nur bei Verdacht auf Tumorinfiltration oder Metastasen.

Minimal-invasive Verfahren wie Kryotherapie oder Thermoablation, die bei kleinen Tumoren Anwendung finden können, sollten nur in Fällen angewendet werden, in denen bei sehr hohem Alter, Komorbidität oder drohender Dialyse eine operative Entfernung des Tumors nicht sinnvoll ist. Voraussetzung für den Einsatz dieser Verfahren ist die bioptische Sicherung der Diagnose. Neue Verfahren wie high intensity focussed ultrasound (HIFU), Mikrowellentherapie und Lasertherapie sollten ausserhalb von Studien nicht angewandt werden.
 

PD Dr. H. Kübler, München

 

Herr PD Dr. Kübler, leitender Oberarzt der Urologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München (Klinikum rechts der Isar) berichtete zum Thema Patienten-orientierte medikamentöse Therapie des mRCC und ging dabei der Frage nach, welche Substanzen für welche Patienten am besten geeignet sind.

Während vor nicht allzu langer Zeit kaum systemisch-medikamentöse Therapien für das mRCC zur Verfügung standen, sieht sich der behandelnde Arzt heute eher der Qual der Wahl ausgesetzt. Entsprechend komplex sind die einschlägigen Leitlinien wie die des National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) in der aktuellen Version 2.2014. Der Wunsch nach vereinfachten Behandlungsalgorithmen liegt also nahe. Tatsächlich konnten mittlerweile Kriterien identifiziert werden mit deren Hilfe eine Risiko-Stratifizierung für Patienten mit mRCC möglich ist (z.B. Motzer-Score, Heng-Kriterien). Dennoch bleibt weiterhin unklar, welche Erstlinien-Therapie (z.B. Bevacizumab plus IFN-α, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib) denn nun für welche Patientenpopulation am besten geeignet ist. Prädiktive Biomarker könnten hier Abhilfe schaffen, müssten dafür aber konsequenter in prospektiver Weise innerhalb kontrollierter klinischer Studien untersucht werden.

Derzeit kann man also basierend auf bekannten Faktoren einen maßgeschneiderten Therapieplan entwerfen. Dazu gehören Faktoren, die den Patienten betreffen (Komorbiditäten, Begleitmedikation, körperliche Aktivität), Tumorfaktoren (Risikoklassifizierung, Tumordynamik), Therapiefaktoren (Nebenwirkungsprofil, Sequenztherapie) und auch der Therapeutenfaktor (persönliche Erfahrung, klinische Studien).

Entsprechende Patientenprofile mit der resultierenden Erstlinien-Therapie sind in der folgenden Tabelle dargestellt (Tab. 1, aus: Bergmann et al. Onkologie 2014 (in press)).
 

Tab. 1: Patientenprofile und daraus resultierende Erstlinien-Therapie.
 

Jährlich erkranken mehr als 17.000 Patienten in Deutschland an einem Nierenzellkarzinom - Tendenz weiter steigend. In einer unbekannten Minderzahl von Patienten kommt es zu einer Metastasierung der Erkrankung.

Derzeit stehen - außer den seit vielen Jahren bekannten Zytokinen Interferon-alpha und Interleukin-2 - insgesamt 7 andere, "neue" Medikamente zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zur Verfügung. Es handelt sich um die Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Axitinib, Pazopanib, Sorafenib und Sunitinib, die mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren Everolimus und Temsirolimus sowie der VEGF-Antikörper Bevacizumab, der in Kombination mit Interferon-alpha eingesetzt wird. Die letztgenannte Kombination ist aktuell  die einzige Kombinationstherapie, die im klinischen Alltag eingesetzt wird. Die Kombination eines TKI mit einem anderen Partner hat sich als zu toxisch erwiesen. Die Kombination von Bevacizumab mit einem mTOR-Inhibitor hat keine Verlängerung von PFS und/oder OS erbracht. Neuere Kombinationen befinden sich erst in der klinischen Prüfung.
 

 Prof. Dr. C. Doem, Lübeck


Die häufigste Form einer Sequenztherapie nach Start mit einem TKI betrifft den Einsatz eines anderen TKI oder eines mTOR-Inhibitors. In der Record-3-Studie (Sunitinib gefolgt von Everolimus vs. Everolimus gefolgt von Sunitinib) hat sich die erstgenannte Sequenz als effektiver (gemessen am PFS) erwiesen. Damit bleibt als sinnvolle Sequenz der Beginn eines TKI gefolgt von Everolimus. Die gerade in Vortragsform vorgestellten Ergebnisse der SWITCH-Studie (Sunitinib gefolgt von Sorafenib vs. Sorafenib gefolgt von Sunitinib) lassen den ersten Schluss zu, dass es keinen Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen gibt. Gleichwohl ist die bestmögliche Sequenz weiterhin unklar bzw. es existieren viele patienten- und tumorspezifische Gründe, welche ein individuelles Vorgehen verlangen.

Das Nebenwirkungsmanagement setzt Kenntnis in der Dokumentation und der Art von medikamentenassoziierten Nebenwirkungen voraus. Nebenwirkungen lassen sich grob in klinische und laborchemische Nebenwirkungen unterteilen. Bei den klinischen Nebenwirkungen dominieren neben Fatigue und Hypertonus vor allem die gastroenterologischen und dermatologischen Nebenwirkungen. Mittlerweile existiert eine Vielzahl von hilfreichen Publikationen, welche das Management erleichtern. Das Einbeziehen von anderen Fachdisziplinen sollte die meisten Probleme lösen und den Patienten möglichst lange "auf einem Medikament" belassen können.

Priv.-Doz. Dr. med. Dominik Rüttinger, 2. Vorsitzender der DGFIT e.V.

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