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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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22. Mai 2018 Seite 1/2

DGFIT: Checkpoints 2018 in der Urologie

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige ReferentInnen therapeutische und diagnostische Innovationen mit besonderem Fokus auf das Thema der Checkpoint-Inhibition beim Nierenzell- und Urothelkarzinom. Das Symposium fand unter der Leitung von Frau Prof. Dr. Edith Huland, Hamburg, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg, statt. Im Anschluss an die Veranstaltung wurde der jährlich vergebene Wissenschaftspreis der DGFIT (dotiert mit 2.000 €) an Frau Prof. Mascha Binder, Med. II am UKE Hamburg, verliehen, die im Rahmen eines kurzen Vortrages ihre Forschungsprojekte darstellte.
Checkpoints beim Nierenzellkarzinom

Prof. Dr. Christian Doehn, Lübeck.

Derzeit sind neben den Zytokinen Interferon-alpha und Interleukin-2 insgesamt 13 Medikamente zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) zugelassen bzw. kurz vor Zulassung. Neue immunonkologische Ansätze beinhalten u.a. zellbasierte und antikörperbasierte Strategien. Von den wohl in mindestens dreistelliger Zahl vorliegenden Checkpoints auf der Oberfläche von Immun- und -Tumorzellen spielen beim RCC die Antikörpervermittelten Inhibitoren von PD-1 (z.B. Nivolumab), PD-L1 (z.B. Atezolizumab) sowie CTLA-4 (z.B. Ipilimumab) die derzeit größte Rolle, wobei von den genannten Medikamenten gegenwärtig nur Nivolumab zugelassen ist.

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird ohne Prämedikation in einer köpergewichtsbezogenen Dosis (3 mg/kg KG) über 60 Minuten alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Andere PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren (wie sie beispielsweise beim Urothelkarzinom bereits zugelassen sind) werden zum Teil in einer Fixdosis verabreicht. Ebenso kann ein dreiwöchiges Therapieintervall zur Anwendung kommen.

Prinzipielle Einsatzgebiete beim RCC betreffen die metastasierte Situation (begonnen wurde in der Zweitliniensituation, aktuell wird auch in der Erstliniensituation therapiert) sowie die adjuvante Therapie bei Patienten nach operativer Therapie eines nicht-metastasierten RCC. In letztgenannter Indikation sind die Studien noch in der Rekrutierungsphase.

Auffällig ist für die Behandlung des mRCC in der Zweitlinientherapie, dass von den 3 entscheidenden Parametern der Effektivität progressionsfreies Überleben (PFS, progression-free survival), Tumoransprechen (RR, response rate) und Gesamtüberleben (OS, over-all survival) das PFS gegenüber dem mTOR-Inhibitor Everolimus nicht verlängert ist. Allerdings zeigen sich höhere RR und auch ein verlängertes OS. Ebenso wichtig ist jedoch, dass mit oder ohne Fortführung der Therapie die Dauer einer RR in 2/3 aller Fälle über einen Zeitraum von 1,5 Jahren oder länger anhält.

In der Erstlinientherapie des mRCC hat gerade die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab ihre Überlegenheit gegenüber dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sunitinib im Hinblick auf das PFS, die RR und das OS gezeigt – allerdings „nur“ für Patienten mit intermediärer oder schlechter Prognose nach den IMDC-Kriterien. Bei Patienten mit guter Prognose zeigte Sunitinib bessere Ergebnisse für die Parameter PFS und RR. Auch in dieser Studie zeigten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, ein langanhaltendes Ansprechen.

Nebenwirkungen betreffen prinzipiell alle Organe, die „sich unter der Therapie entzünden können“. Je nach Organ machen sich diese Nebenwirkungen klinisch und/oder laborchemisch bemerkbar. Ein Auftreten der Nebenwirkungen ist typischerweise mehrere Wochen nach Therapiebeginn zu verzeichnen und kann auch bis 6 Monate nach Therapieende noch beobachtet werden. Der Einsatz von Steroiden stellt einen wichtigen Eckpfeiler in der Therapie immunvermittelter Nebenwirkungen dar.

Aktuell werden vor allem Kombinationen von 2 Checkpoint-Inhibitoren (CPI) miteinander (z.B. Nivolumab plus Ipilimumab) oder einem CPI mit einem TKI versucht. Allerdings kam es unter der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab auch zu einer Verdopplung von Grad 3/4-Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Monotherapie mit Nivolumab (in der Zweitlinientherapie).

Zukünftige Aktivitäten müssen u.a. Antworten auf die folgenden Punkte liefern: Patientenselektion, Biomarker, (bildgebende) Bewertung des Therapieansprechens und Nebenwirkungsmanagement.



Nebenwirkungsmanagement in der Praxis

Prof. Dr. Angela Krackhardt, München.

Die Checkpointmodulation hat sich in den letzten Jahren zu einer effektiven Therapie bei verschiedenen malignen Erkrankungen entwickelt (1). Auch die urologischen Malignome gehören zu den Tumorerkrankungen, bei denen dieser Therapieansatz Wirksamkeit unter Beweis stellen konnte. Es sind inzwischen mehrere monoklonale Antikörper, wie die PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab, die PD-L1-Antikörper Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab sowie der Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab in verschiedenen Indikationsbereichen der Uro-Onkologie zugelassen bzw. im Zulassungsverfahren (2-4).

Beim Einsatz von CPI muss mit einem sehr spezifischen Nebenwirkungsspektrum gerechnet werden, das zumeist durch eine autoimmune Reaktion des Immunsystems gegen gesundes körpereigenes Gewebe ausgelöst wird. Obwohl die Monotherapie mit PD-1- und PD-L1-Antikörpern sehr gut verträglich ist, werden auch hier gelegentlich schwere Nebenwirkungen beobachtet. Diese treten hingegen bei Kombinationstherapien, wie beispielsweise der Kombination von PD-1- und Anti-CTLA-4-Antikörpern deutlich häufiger auf und können gelegentlich auch lebensbedrohlich sein, insbesondere dann, wenn keine schnellen Gegenmaßnahmen getroffen werden. Eine frühzeitige Diagnostik und Therapie ist daher von entscheidender Bedeutung. Die Nebenwirkungen treten häufig nach dem 2. oder 3. Zyklus der Immuntherapie auf, können sich aber auch schon früher oder deutlich später manifestieren, sodass die Patienten längerfristig überwacht werden sollten.

Obwohl prinzipiell alle Organe durch autoimmune Nebenwirkungen der CPI betroffen sein können, treten einige Nebenwirkungen doch gehäuft auf. Bei der Monotherapie mit PD-1- und PD-L1-Antikörpern stehen insbesondere die Fatigue sowie Schilddrüsenfunktionsstörungen im Vordergrund. Letztere manifestieren sich zu Beginn häufig durch eine Hyperthyreose, die zumeist allerdings keine oder nur symptomatische Maßnahmen, wie den Einsatz von Beta-Blockern, erforderlich macht. Häufig geht die Hyperthyreose zu einem späteren Zeitpunkt in eine Hypothyreose über, die dann in der Regel eine Hormonsubstitution erfordert. Auch andere endokrine Organe und Achsen können von autoimmunen Nebenwirkungen betroffen sein, wie beispielsweise die corticotrope Achse, was prinzipiell, bei Ausfall der körpereigenen Cortisolproduktion, zu einer lebensbedrohlichen Situation führen kann. Bei der Kombinationstherapie werden weiterhin gehäuft zum Teil schwerwiegende Autoimmunnebenwirkungen am Darm, der Leber und der Lunge beobachtet. Die Patienten haben dabei organspezifische Symptome wie Durchfälle und Dyspnoe bzw. weisen im Blut einen Anstieg der Leberwerte und Entzündungsparameter auf. Bei der Therapie mit Checkpointmodulatoren muss allerdings auch mit seltenen Nebenwirkungen, beispielsweise an Herz und Nervensystem gerechnet werden. Die primäre Therapiemaßnahme ist zumeist die Unterbrechung der Therapie und bei schwererem Ausmaß, einer Toxizität Grad 3-4, der Beginn einer immunsuppressiven Therapie mittels Steroiden. Falls diese im kurzfristigen Verlauf zu keiner Besserung führen, sollte der Patient an ein erfahrenes Zentrum angebunden werden und es muss ggf. eine Mehrfachimmunsuppression begonnen werden (5).

Insbesondere unter der Kombinationstherapie sollten die Patienten daher wöchentlich klinisch untersucht werden und Laborkontrollen zur Überwachung der wichtigsten Organfunktionen erfolgen. Der Patient muss zudem über das potentielle Auftreten entsprechender Nebenwirkungen aufgeklärt werden, damit er bei entsprechenden Symptomen frühzeitig Kontakt mit seinen behandelnden Ärzten aufnimmt. Weiterhin sind die Ausstellung eines Notfallausweises sowie die Angabe von Notfall-Kontaktdaten von wichtiger Bedeutung. Durch diese Maßnahmen kann die Immuncheckpointmodulation jedoch in der Regel sehr sicher angewendet und den Patienten damit eine sichere Therapie mit guten Ansprechraten bei fortgeschrittenen urologischen Tumorerkrankungen angeboten werden.

(1) Topalian SL et al. Cancer Cell 2015;27(4):450-61.
(2) McDermott DF et al. J Clin Oncol 2015;33(18):2013-20.
(3) Powles T et al. Nature 2014;515(7528):558-62.
(4) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378(14):1277-90.
(5) Haanen JBAG et al. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv119-iv142.
 
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