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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2011

Contra: Neoadjuvante/perioperative Therapie beim Magenkarzinom

A. Kutup, S. Mina, Jakob R. Izbicki, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf

Obwohl epidemiologische Studien eine abnehmende Inzidenz in den vergangenen Jahren beschreiben, ist das Magenkarzinom nach wie vor eine häufige und fatale Erkrankung mit einer 5-Jahresüberlebensrate von unter 20% [1]. Wichtige Fortschritte in der chirurgischen Therapie des Magenkarzinoms wurden in den letzten Jahrzehnten erzielt, dennoch bleibt die Prognose des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms ungünstig. Die Chirurgie ist unabdingbare Voraussetzung einer kurativen Zielsetzung und die chirurgischen Qualitätsmerkmale bestimmen entscheidend die Prognose. Die chirurgische Therapie des Magenkarzinoms umfasst die Tumorentfernung unter Einhaltung eines adäquaten Sicherheitsabstandes und die radikale D2-Lymphadenektomie. Vor jeder Überlegung zum Stellenwert einer neoadjuvanten Therapie beim Magenkarzinom müssen die chirurgisch-onkologischen Qualitätsmerkmale klar erfüllt sein. Vor Implementierung einer neuen Therapiestrategie sollte eine hinreichende Evidenz zur Überlegenheit untersucht und belegt sein. Hauptsächlich sind es die Ergebnisse dreier Studien zur perioperativen Therapie für das lokal fortgeschrittene Magenkarzinom, welche die Behandlungsstrategien in Europa derzeit prägen. Es wurde zwar eine Vielzahl an Studien durchgeführt, jedoch mit z.T. uneinheitlichen Patientenkollektiven, onkologisch nicht ausreichender Chirurgie, mangelnder pathologischer Aufarbeitung oder unzureichendem präoperativen Staging, so dass unter Evidenzansprüchen die Erwartungen bislang unerfüllt bleiben. Die Motivation, eine eher wirkungslose adjuvante Chemotherapie nun als neoadjuvante Therapie einzusetzen, ist unter Berücksichtigung der Rationale der neoadjuvanten Therapie nur schwer nachvollziehbar. Im Einzelfall (unwahrscheinliche R0-Resektionsmöglichkeit) mag die neoadjuvante Therapie ihre Berechtigung haben, als perioperatives Standardtherapieverfahren für das Magenkarzinom ist sie derzeit kritisch zu hinterfragen.
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1 Prof. Dr. med. Prof. h.c. Dr. h.c. Jakob R. Izbicki
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf


Bevor man sich auf einen Verfahrensvergleich zur Behandlung des Magenkarzinoms perioperative Therapie plus Operation vs. alleiniger Operation einlässt, bedarf es klarer Definitionen.

Für die kurative Behandlung des Magenkarzinoms ist das adäquate onkologisch-chirurgische Vorgehen unabdingbare Voraussetzung. Oberstes Ziel der Operation ist das Erreichen einer R0-Situation. Die chirurgische Therapie umfasst die Tumorentfernung unter Einhaltung eines adäquaten Sicherheitsabstandes (Gastrektomie/subtotale Gastrektomie) und die radikale systematische D2-Lymphadenektomie. Die Indikation zur Gastrektomie oder subtotalen Resektion richtet sich nach der Tumorlokalisation, dem histomorphologischen Typ und der individuellen Risikobeurteilung. Multiviszerale Resektionen sind angezeigt, wenn dadurch eine R0-Situation erzielt werden kann und es der Allgemeinzustand des Patienten erlaubt [2-4]. Besondere onkologische Bedeutung kommt der radikalen systematischen Lymphadenektomie der Kompartimente 1 und 2 mit mindestens 25 Lymphknoten zu [5].

Magenkarzinome sind nur mäßig chemo- und strahlensensitiv [6-8]. Unter diesem Aspekt bestehen somit generelle Zweifel an der Effektivität einer perioperativen Therapie.

Seit der Präsentation des „MAGIC-Trials“ [9] werden Patienten in zunehmendem Maße perioperativ (prä- und postoperative Chemotherapie) therapiert. Die neoadjuvante Therapie sieht im Vergleich dazu nur eine präoperative Chemotherapie vor. Im Rahmen der Konsensuskonferenz zur deutschen Leitlinienerstellung wurde eine „Sollte“-Empfehlung für die perioperative Chemotherapie bei resektablen Magenkarzinomen ≥ cT3-Stadium und zudem eine „Kann“-Empfehlung bei cT2-Tumoren beschlossen. Als Entscheidungsgrundlage wurden Daten von Studien mit jedoch gemischten Patientenkollektiven (distale Ösophagus- und Kardiakarzinome in ~30 bis 75%), inadäquater Chirurgie, mangelnder pathologischer Aufarbeitung und/oder unzureichendem präoperativen Staging herangezogen, und ist nach Meinung vieler Teilnehmer an dieser Konsensuskonferenz zu „liberal“ interpretiert [9-11]. Dies schlug sich auch beim Abstimmungsverfahren im Plenum der einander gegenüberstehenden Vorschläge (Sollte-/Soll-Empfehlung) nieder, welches eine Stimmengleichheit ergab, so dass kein Konsens erreicht wurde. Inwieweit berufspolitische oder ökonomische Aspekte eine Rolle spielten, mag dahingestellt sein.

Präoperatives Staging vor Therapieentscheidung

Die präzise präoperative Einschätzung der Infiltrationstiefe des Tumors und des lokoregionären Lymphknotenstatus sollte eine bedeutende Rolle für die Planung der Therapie und für die Einschätzung der Prognose des Patienten spielen, sind doch beide – T- und N-Stadium – wichtige Prognosefaktoren.

Grundsätzlich muss vor einer operativen Therapie mit kurativer Intention die Fernmetastasierung ausgeschlossen sein und eine lokale Resektabilität bestehen, diese ist aber möglichst individuell auch von der Schule des Chirurgen abhängig.
Das präoperative Staging umfasst die Endoskopie, die Endosonographie (EUS), die Computertomographie (CT), die Abdomensonographie und ggf. eine diagnostische Laparoskopie zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose. Bis dato gibt es jedoch keinen einheitlichen Standard für das präoperative Staging. Ebenso variabel wie die Art der Diagnostikmethoden ist leider auch die jeweilige Genauigkeit und somit Aussagefähigkeit.

Die diagnostische Treffsicherheit bezüglich des T-Stadiums der beiden gängigsten bildgebenden Verfahren, der CT und der EUS, liegt insgesamt bei 77-89% und 65-92% [12]. Bei der Beurteilung von Frühkarzinomen bietet die EUS der reinen Endoskopie gegenüber keine Vorteile, kann sie doch nicht verlässlich zwischen T1m und T1sm unterscheiden. Auch bei fortgeschrittenen Tumoren stellt sich die Unterscheidung zwischen T3b bzw. T4a in der EUS als schwierig dar. Entsprechend kann weder eine exakte Differenzierung der Infiltrationstiefen erfolgen, noch die genaue Bestimmung des Nodalstatus [12-14]. Für die EUS, welche vielerorts dennoch als aussagefähigste Methode zur lokoregionären Untersuchung angesehen wird, besteht hierbei für den regionalen Lymphknotenstatus eine Sensitivität von 16,7-95,3% (median: 70,8%) und eine Spezifität von 48,8-100% (median: 84,6%). Somit weist die Zuverlässigkeit der EUS starke Schwankungen auf, die u.a. abhängig von der Erfahrung des Untersuchers sind und an der Validität solcher Daten zweifeln lassen.

Beachtenswert ist auch die variable Konkordanz von 50-75% zwischen dem präoperativen uT-/uN-Stadium und dem postoperativen pT-/pN-Stadium, die bei der EUS beobachtet wird [15-17]. Dementsprechend besteht das Risiko der Über- und Unterschätzung der Tumorinfiltrationstiefe mit „Over“- und „Understaging“ des T-Stadiums. Überschätzungen des T-Stadiums anhand der präoperativ durchgeführten EUS wurden in 14-24% und Unterschätzungen in 8-21% berichtet [15, 18]. In einer eigenen Datenanalyse zeigte sich für das T-Stadium sogar ein Overstaging mit bis zu 43,1% (Kutup et al. submitted).

Als besonders schwierig wird auch die Serosainfiltration erachtet, insbesondere bei proximalen oder ulzerierten Magenkarzinomen [16, 19], was Fehleinschätzungen im Sinne eines Overstagings mit entscheidenden therapeutischen Konsequenzen (Einleitung einer neoadjuvanten/perioperativen Chemotherapie und somit Übertherapie) zur Folge haben kann.

Obwohl der Nodalstatus beim Magenkarzinom zu den wichtigsten prognostischen Markern zählt, wurde bei der Leitlinienerstellung der Lymphknotenstatus in der EUS nicht berücksichtigt. Mit gutem Grund, da die endosonographische Beurteilung regionärer Lymphknoten entsprechend der Morphologie und Größe erfolgt und auch hier in hohem Maße der subjektiven Einschätzung und Erfahrung des Untersuchers unterliegt.

Trotz dieser insgesamt unbefriedigenden Ergebnisse in der EUS soll sie jedoch weiterhin als obligates diagnostisches Mittel eingesetzt werden. Das „besser zu stagende“ T-Stadium soll anstelle des prognostisch so wichtigen N-Stadiums als Referenzwert zur Unterscheidung bei frühen und fortgeschrittenen Tumoren eingesetzt werden.

Rationale der neoadjuvanten Therapie

Angesichts der bislang uneindeutigen Ergebnisse adjuvanter Chemotherapieregime [20] verfolgt die Chemotherapie im neoadjuvanten Setting folgende Ziele:
1. das Downsizing bzw. -staging von lokal fortgeschrittenen und/oder nodalpositiven Tumoren mit konsekutiver Steigerung der R0-Resektionsrate,
2. die Behandlung okkulter Mikrometastasen, was in vielen Fällen die ungünstige Prognose operierter Magenkarzinompatienten determiniert [21],
3. eine verbesserte Toleranz, da ein adjuvantes Regime oftmals aufgrund der schlechten Verträglichkeit (eingeschränkte postoperative physische Verfassung, Gewichtsverslust, erhöhte Nebenwirkungen) nicht durchführbar ist [22].

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Tab. 1: Darstellung der Phase-III-Studien zum Vergleich der primären Resektion mit einer perioperativen Chemotherapie (MAGIC, ACCORD 9703) bzw. mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (EORTC)

Neoadjuvante/perioperative Therapie – aktuelle Studienlage

Als Basis zur Etablierung der perioperativen Therapie wird der MAGIC-Trial [9] als „hinreichend valide“ beurteilt. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um 7,4% nach 4 Jahren und eine extrapolierte Verbesserung von 12,5% nach 5 Jahren gehen aus diesen Daten hervor.

Ebenfalls wird die Arbeit von Boige et al. aus dem Jahr 2007 herangezogen, die bislang nur als Abstract publiziert wurde [11]. Die vollständige Publikation dieser Arbeit wird seitdem erwartet.

Die kritische Betrachtung der Cunningham-Studie weist jedoch einige eklatante methodische Schwächen auf:
1. Nahezu ein Viertel der Patienten des jeweiligen Therapiearms hatte ein distales Ösophaguskarzinom oder ein Karzinom des ösophagogastralen Übergangs.
2.Ungenaue Vorgaben zum Tumorstaging vor Studieneinschluss.
3. Bei 31% der Patienten lag kein Tumorstaging vor Randomisierung vor.
4. Es erfolgte kein Tumor-Restaging nach präoperativer Chemotherapie.
5. Im Chirurgiearm lag das prätherapeutische T-Stadium bei 79% und für das N-Stadium bei 64% der Patienten vor. Im Chemotherapiearm waren es noch weniger mit 75% bzw. 59%.
6. Nur 42% der Patienten komplettierten die vorgeschriebene Anzahl der 6 Zyklen Chemotherapie (3 präoperativ/ 3 postoperativ).
7. Bei nur 34% der Patienten konnte nach erfolgter neo-adjuvanter Therapie und anschließender Operation eine postoperative Chemotherapie durchgeführt werden.
8. Nur ca. 20% der Patienten waren sowohl im Chemotherapie- oder Chirurgiearm über 70 Jahre alt.
9.Es lag eine ungenaue histopathologische Aufarbeitung vor: keine Angabe zum R-Status.

Trotz dieser methodischen Schwächen und der zahlreichen und durchaus berechtigten internationalen Kritiken, werden die Schlussfolgerungen aus dieser Studie (Downstaging durch präoperative Chemotherapie bei jedoch in großer Anzahl nicht durchgeführtem Staging vor und v.a. nach erfolgter Chemotherapie, Vorteil im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben) als „hinreichend valide“ beurteilt, obwohl diese Daten offensichtlich nicht robust genug sind, um die perioperative Chemotherapie als Standard in der Therapie des Magenkarzinoms zu etablieren.

Sowohl in der Cunningham-Studie als auch in der Boige-Studie konnten weniger als 50% der Patienten den postoperativen Kurs der Chemotherapie erhalten, offenbar aufgrund der Belastung durch die Operation und/oder der Chemotherapie, was zur postoperativen Fortsetzung der Chemotherapie nicht in Konsens gebracht werden kann. Es ist unlogisch, dass die in mehreren Studien und Metaanalysen bewiesene Unwirksamkeit einer adjuvanten Therapie plötzlich nach Vorbehandlung einen positiven Effekt auf den Verlauf der Tumorerkrankung haben soll [7, 23-25].

Aktuell sind auch Daten einer großen deutschen Studie verfügbar [10], die im Gegensatz zu den vorherigen Studien ein standardisiertes Staging- und OP-Verfahren aufweist. Hierbei erfolgte die Randomisierung von Patienten mit Magen- und Kardiakarzinomen (76 proximale Magenkarzinome und Kardiakarzinome und 68 distale Magenkarzinome). Die neoadjuvante Therapie erfolgte über 12 Wochen mit Cisplatin, Leukovorin und 5-FU. Lediglich bei 65% der Patienten (45/69) konnten präoperativ die angestrebten 2 Zyklen à 48 Tagen komplett durchgeführt werden. Postoperativ wurde keine adjuvante Chemotherapie durchgeführt. In dieser Studie fand sich kein signifikanter Unterschied weder im 2-Jahresüberleben noch im progressionsfreien Überleben zwischen beiden Gruppen, jedoch ein alarmierender Trend zu vermehrten Komplikationen in der Chemotherapie-Gruppe. Das Überleben im Chirurgie-Arm war dagegen mit median 36 Monaten besser als erwartet. Aufgrund der langsamen Rekrutierung musste die Studie (n=144) jedoch vorzeitig geschlossen werden und blieb somit weit hinter den 360 anvisierten Patienten als Gesamtkollektiv zurück.

Insgesamt können die Nachteile in akuten oder chronischen Therapiekomplikationen, in einer Verschlechterung der Lebensqualität und in der Gefahr einer Übertherapie der Patienten bestehen [9, 10, 26-28].

Streng genommen dürften bei der Leitlinienerstellung nur die vollpublizierten Arbeiten Berücksichtigung finden. Umso verwunderlicher erscheint es, wenn auf der Basis der damals vorliegenden Studie (MAGIC) die belgische Leitlinienkommission eine „Kann“-Empfehlung gegeben hat, dass bei der jetzt vorliegenden Evidenz (MAGIC mit, aber EORTC ohne Signifikanz im Gesamtüberleben) eine „Soll/Sollte“-Empfehlung herausgegeben wird.

Fazit

Bekanntlich kann eine qualitativ schlecht durchgeführte operative Therapie mit perioperativer Radio-/Chemotherapie, wie es beim Rektumkarzinom gezeigt werden konnte, kompensiert werden [29-32]. Anstatt jedoch potentiell bekannte Schwächen der operativen Therapie mit konservativen Komodalitäten auszumerzen, wäre es nachhaltiger und effizienter, von vornherein die indizierte operative Technik anzuwenden wie z.B. die D2-Lymphadenektomie, die in Kontinentaleuropa und Japan standardmäßig beim Magenkarzinom durchgeführt wird, in den USA jedoch nicht.

Die Ideologie, dass eine nicht sicher wirksame Chemotherapie, die nichts nützt, jedoch auch nicht schadet und daher angewandt werden kann, ist bei bekannter Toxizität und Begleitkomplikationen äußerst kritisch zu hinterfragen [28] sowie auch überaus unprofessionell und streng genommen nicht medizinisch vertretbar.

Die Verfechter der perioperativen Therapie beim Magenkarzinom haben ihre Argumente bisweilen stets auf die Ergebnisse der MAGIC-Studie, der unveröffentlichten Daten von Boige et al. und der Studie von Schuhmacher et al. gestützt. Von gravierender Bedeutung sind hierbei die teilweise eklatanten Defizite des Studiendesigns der ersten beiden Studien. Ausschließlich die Schuhmacher-Studie hat klare Einschlusskriterien für die Durchführung einer neoadjuvanten Therapie definiert und eine chirurgische Qualitätskontrolle aufgewiesen. Des Weiteren haben die o.g. Studien nicht nur Patienten mit Magenkarzinomen in ihre Studien eingeschlossen, sondern auch jene mit Karzinomen des Ösophagus und der Kardia und somit stets ein heterogenes Kollektiv geschaffen. Dementsprechend ist eine Empfehlung zur perioperativen Chemotherapie beim Magenkarzinom, die einen Großteil ihrer Existenzberechtigung auf die Daten der o.g. Studien baut, scharfsinnig zu hinterfragen und aktuell nicht zu empfehlen.

Diese Probleme haben bei der Erstellung der Belgischen Leitlinie offenbar Berücksichtigung gefunden. Hier erging lediglich eine „Kann“-Empfehlung zur neoadjuvanten Therapie bei fortgeschrittenen Stadien.

Zum heutigen Zeitpunkt sollte die perioperative Chemotherapie entsprechend dann indiziert werden, wenn eine R0-Resektion initial unwahrscheinlich ist.

Um aber den tatsächlichen Nutzen einer multimodalen Therapie beim Magenkarzinom zu evaluieren, wäre eine prospektiv randomisierte Studie mit einem neoadjuvanten Arm vs. perioperativen Arm als risikoadaptierte postoperative adjuvante Therapie vs. alleinige Chirurgie indiziert, welche ausschließlich Patienten mit Magenkarzinomen einschließt, und bei der alle Patienten einer standardisierten präoperativen Diagnostik, Re-Evaluation und operativen Therapie inkl. D2-Lymphadenektomie unterzogen werden.

Abstract

A. Kutup, S. Mina, Jakob R. Izbicki, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf

Although epidemiological studies describe a reduction in recent years in gastric cancer incidence, gastric cancer is a common and highly fatal disease, with current 5-year survival rates less than 20% [1]. In the last decades surgical treatment of the gastric cancer improved, but the prognosis of the locally advanced gastric cancer is still poor. Before any consideration about the value of neoadjuvant/perioperative treatment options, surgical quality characteristics and standards should be fulfilled. Therefore, tumor resection and radical D2-lymphadenectomy are crucial steps of the curative surgical resection.Before implementing new therapeutic strategies adequate evidence and superiority should be well analyzed and proved. Neoadjuvant/perioperative chemotherapy for gastric cancer has recently become the standard of care in Europe after the publication of the MAGIC-Trial. Numerous studies have been carried out with inconsistent patient groups, inadequate surgery, incomplete pathological reports or preoperative staging. However, it is difficult to assess the relative contribution of the neoadjuvant treatment modalities taking into account that a definitive evidence of adjuvant regimes is still lacking. In particular cases neoadjuvant/perioperative treatment can be considered as a treatment option (unlikely that a R0 resection can be done), but to date the data about perioperative chemotherapy are obviously not robust to conclude that this regimen should be considered as the standard of care in patients with gastric cancer.

Keywords: gastric cancer, curative resection, neoadjuvant/perioperative treatment


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