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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Mai 2016

Bessere Überlebenschancen durch Kombinationstherapie

Cobimetinib plus Vemurafenib – mit zwei Hebeln gegen das maligne Melanom

Höhere Ansprechraten, ein längeres progressionsfreies Überleben und ein längeres Gesamtüberleben bei gut handhabbarem Sicherheitsprofil sowie verbesserter Lebensqualität – so profitieren Patienten mit einem BRAFV600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanom von der Kombination des MEK-Inhibitors Cobimetinib (Cotellic®) mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®).
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Mit der Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib vollzieht sich ein wichtiger Fortschritt in der Behandlung des BRAFV600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanoms. Die Wirkstoffkombination basiert auf den positiven Therapieerfahrungen mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib, mit dem seit seiner Zulassung im Jahr 2012 weltweit bereits mehr als 30.000 Patienten behandelt wurden. Der Wirkstoff greift in den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg ein, der eine wichtige Rolle sowohl bei der Regulation der Genexpression als auch beim Wachstum und Überleben von Zellen spielt.


Synergistischer Wirkmechanismus

Cobimetinib greift an einer anderen Stelle des gleichen Signalwegs an, was zur Folge hat, dass zwei Schlüsselpositionen blockiert werden. Es resultiert eine synergistische Wirksamkeit, welche die verbesserten Studienresultate unter der dualen Signalweg-Blockade erklärt. So wurden in der pivotalen coBRIM-Studie (1), einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Studie, eindeutige Überlebensvorteile der Kombinationstherapie dokumentiert. An der Studie nahmen 495 therapienaive Patienten mit BRAFV600-Mutation-positivem, fortgeschrittenem Melanom teil. Sie wurden mit Cobimetinib (60 mg; 1x täglich; Tag 1-21) plus Vemurafenib (960 mg; 2x täglich; Tag 1-28) oder placebokontrolliert mit Vemurafenib alleine behandelt.


Signifikante Überlebensvorteile

Eine signifikante Überlegenheit zeigte sich beim progressionsfreien Überleben (PFS) als primärem Endpunkt, das durch die zusätzliche Gabe von Cobimetinib signifikant um 5,1 Monate auf 12,3 Monate und damit erstmals auf mehr als 1 Jahr verlängert wurde. Das Gesamtüberleben der Patienten konnte signifikant von 17,4 auf 22,3 Monate im Median verbessert werden. Das entspricht einer Reduktion des Sterberisikos um 30% gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie. Dieses Resultat wurde erzielt, obwohl in der Studie mehr Patienten mit einem erhöhten LDH-Wert eingeschlossen waren. Die Ergebnisse zeigen aber auch, dass Patienten mit einem normalen LDH-Wert besonders gut von der Kombinationstherapie Cobimetinib plus Vemurafenib profitieren (2).

Konkret lebten unter der Kombination nach 1 Jahr noch 75% und nach 2 Jahren noch 48% der Patienten (2).


Hohe Ansprechrate

Überlegen zeigte sich die Wirkstoffkombination außerdem bei den Ansprechraten: Nahezu 90% der Patienten profitierten von der Kombinationstherapie. 16% der Patienten erreichten eine komplette und 54% eine partielle Remission sowie 18% eine Krankheitsstabilisierung. Die Ansprechrate lag damit insgesamt bei 70% (3).


Gut handhabbares Sicherheitsprofil

Die Kombination aus Cobimetinib plus Vemurafenib erwies sich in der coBRIM-Studie als sicher und gut handhabbar. Insbesondere die kutanen Nebenwirkungen verringerten sich unter der Therapie. Als häufigste unerwünschte Ereignisse (bei > 20% der Patienten) traten Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, Arthralgien, Fatigue, erhöhte Kreatinkinase-Werte, Photosensitivität, Fieber, erhöhte Leberwerte sowie Erbrechen auf. Ein Großteil dieser Reaktionen war jedoch mild oder moderat (Schweregrad 1 und 2) sowie vorübergehend und trat während der ersten 4 Behandlungswochen auf. Nur 13% der Patienten im Kombinationsarm brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Das günstige Nutzen-Risiko-Verhältnis der dualen Blockade schlägt sich auch in einer gesteigerten Lebensqualität der Patienten unter der Behandlung mit Cobimetinib plus Vemurafenib nieder. Bei der Befragung mittels eines standardisierten Fragebogens gaben die Patienten eine Verbesserung der sozialen Funktion (+11%), der Fatigue (+9%), der Schmerzen (+7%) und auch der Schlafstörungen (+16%) an (4).


Neuer Internetauftritt zum Thema Hautkrebs

Weiterführende Informationen rund um das Thema Hautkrebs bietet die neu gestaltete Internetseite www.info-hautkrebs.de. Sie verfügt sowohl über einen speziellen Bereich für Fachkreise als auch über allgemeine Informationen für Patienten/Interessierte. Schwerpunkt des Ärzteportals ist die Kombinationstherapie mit Cobimetinib plus Vemurafenib, wobei es neben Daten aus wissenschaftlichen Studien auch praktische Tipps zur Dosierung, Empfehlungen zu den begleitenden Untersuchungen und für Aufklärungsgespräche mit Patienten gibt.
Roche Pharma AG
Literatur:
(1) Larkin J et al. N Engl J Med 2014; 371:1867-76.
(2) Atkinson V et al. SMR (Society of Melanoma research) 2015; Late Breaking Oral.
(3) McArthur GA et al. Eur J Cancer 2015; 51 (Suppl 3): 720-723. #25 LBA.
(4) Dréno B et al. J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): #9021.
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