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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2017

Chemotherapiefreie Behandlung der APL mit niedrigem/intermediärem Risiko ist Standard

Die Therapie mit all-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO, Trisenox®) erwies sich in der Phase-III-Studie APL0406 bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit Standardrisiko einer Therapie mit ATRA und einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie als deutlich überlegen (1, 2, 6). Inzwischen wurde die Zulassung für Trisenox® deswegen auf die Erstlinientherapie der APL mit Standardrisiko erweitert (3). Andere Studien bestätigen direkt oder indirekt das chemotherapiefreie Regime als aktuellen Standard.
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Aktuelle Auswertungen der APL0406-Studie zeigen, dass der Vorteil der chemotherapiefreien Behandlung der Standardrisiko-APL gegenüber ATRA/Chemotherapie immer weiter wächst, berichtete Prof. Dr. Francesco Lo-Coco, Rom. Nach median 34,3 Monaten Be-obachtung hatten alle 77 Patienten unter ATRA/ATO-Therapie (4) eine Komplettremission erreicht (100%), mit Standardregime nach dem AIDA2000-Protokoll (5) 95%. Die Rate des ereignisfreien Überlebens (EFS) über 2 Jahre lag bei chemotherapiefreier Behandlung bei 97%, im ATRA/Chemotherapie-Arm bei 86%. Damit war der primäre Studien-endpunkt der Nichtunterlegenheit des chemotherapiefreien Regimes erreicht (p<0,001). Es zeigte sich sogar eine signifikante Überlegenheit (p=0,02). Bereits zu diesem Zeitpunkt war die Therapie mit ATRA/ATO auch bzgl. des Gesamtüberlebens (OS) überlegen (p=0,02).

Der Unterschied im EFS und OS hatte sich nach einer medianen Beobachtungszeit von 53 Monaten weiter zugunsten von ATRA/ATO vergrößert mit einer EFS-Rate in der Intention-to-treat-Population von 96% vs. 81% im AIDA-Arm (p=0,003) und OS-Raten von 99% vs. 88% (p=0,006) (6). Die Auswertung einer ab Januar 2010 auf insgesamt 266 behandelte Patienten erweiterten Studienpopulation ergab nach 40,6 Monaten medianer Beobachtung einen noch ausgeprägteren Vorteil für das chemotherapiefreie Regime mit einer EFS-Rate von 97,3% vs. 80% (p<0,001) und einer OS-Rate von 99,2% vs. 92,6% im Vergleichsarm (p=0,0073) (2).

Im ATRA/ATO-Arm traten nach Remission insgesamt 2 Rezidive und 1 Todesfall aufgrund einer H1N1-Pneumonie auf. Dagegen mussten im ATRA/Chemotherapie-Arm 2 molekulare Resistenzen nach dem 3. Konsolidierungszyklus, 15 Rezidive und 5 Todesfälle in Komplettremission festgestellt werden (2). „Das chemotherapiefreie Regime ist der potentere Ansatz“, betonte Lo-Coco. Wie Prof. Dr. Hugues de Thé, Paris, erläuterte, bewirken sowohl ATRA als auch ATO über verschiedene Mechanismen synergistisch eine Degradation des PML/RARα-Fusionsproteins und führen so zu einem raschen Ansprechen der APL auf die Therapie. ATO scheint zusätzlich über die Aktivierung des p53-Seneszenzprogramms Leukämiezellen ebenso wie prämaligne Klone zu eradizieren und so Rezidive zu verhindern.

Das Nutzen-Risiko-Profil der ATRA/ATO-Kombination ist insgesamt günstig. Das chemotherapiefreie Regime ging in der APL0406-Studie mit signifikant weniger über 15 Tage dauernden Thrombozytopenien oder Neutropenien von Grad 3/4 einher, so Lo-Coco. Häufiger als im Vergleichsarm kam es dagegen zu einem Transaminasenanstieg (44% vs. 3% unter AIDA) und zu einer QTc-Zeit-Verlängerung (11% vs. 0,7%) (2). Dies war laut Lo-Coco aber im Verlauf der Konsolidierung reversibel. Im Chemotherapie-Arm waren Störungen der Herzfunktion und gastrointestinale Nebenwirkungen häufiger als im ATRA/ATO-Arm.

Die parallel zur APL0406 durchgeführte Studie APL2005 hat mit einer Intensivierung der Chemotherapie das Überleben der Patienten mit APL nicht verbessern können, sagte Prof. Dr. Eva Lengfelder, Mannheim. Verglichen worden war das AMLCG-Protokoll mit einer doppelten Induktion mit Hochdosis-Cytarabin und 3-jähriger Chemotherapie-haltiger Erhaltungstherapie zusätzlich zu ATRA mit dem risikoadaptierten LAP99-Protokoll (7). Es zeigte sich nach median 6 Jahren Beobachtung weder bezüglich der OS-Rate (75% vs. 78% im LAP99-Arm; p=0,92), noch der EFS- (p=0,92) oder PFS-Rate (p=0,28) ein Vorteil für die intensivierte Therapie. Letztere ging aber mit mehr Infektionen von ≥ Grad 3 einher (7). Auch im Chemotherapie-Arm der APL0406-Studie hatten 2 Patienten therapieabhängig myeloische Neo-plasien entwickelt (2). Lengfelder stellte fest, dass die APL2005-Studie wegen der nicht weiter verbesserten Wirksamkeit und der hohen Toxizität der Chemotherapieregime indirekt die Gabe von ATRA/ATO in der Primärtherapie der APL mit Standardrisiko unterstützt, da diese zu einem besseren Outcome führt.

Direkte Unterstützung für ATRA/ATO in dieser Indikation lieferte die britische NCRI AML17-Studie, wie Prof. Dr. Nigel Russell, Nottingham, berichtete. Ein gegenüber der APL0406-Studie modifiziertes Therapieschema mit ATRA/ATO war einer Therapie mit ATRA/Idarubicin nach dem AIDA-Protokoll bei Patienten mit APL aller Risikogruppen bei einer medianen Beobachtung von 53,4 Monaten im EFS (93% vs. 79%; p=0,007), hämatologischen RFS (97% vs. 87%; p=0,02) und molekularen RFS (98% vs. 77%; p<0,0001) überlegen (8). Der Unterschied in den OS-Raten war mit 93% vs. 87% nicht signifikant. In der Studie wurden die Rezidive durch ein engmaschiges Monitoring früh entdeckt und mit ATO in fast allen Fällen erfolgreich behandelt, erklärte Russell die auch im Kontrollarm günstigen OS-Raten.
Friederike Klein
Acute Leukemias XVI International Symposium; Veranstalter: Teva
Literatur:
(1) Lo-Coco F et al. N Engl J Med 2013; 369:111-21.
(2) Platzbecker U et al. J Clin Oncol 2017;35: 605-12.
(3) Fachinformation Trisenox®, Stand Nov. 2016.
(4) Estey E et al. Blood 2006; 107:3469-73.
(5) Lo-Coco F et al. Blood 2010; 116:3171-9.
(6) Lo-Coco F et al. N Engl J Med 2016;374:1197-8.
(7) Lengfelder E et al. Ann Hematol 2017;96 (Suppl. 1):S29.
(8) Burnett AK et al. Lancet Oncol 2015;16: 1295-1305.
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