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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. September 2013

Chemotherapie beim Hodentumor - von der Prophylaxe bis zur Secondline-Therapie

D. Pfister, A. Heidenreich, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Aachen.

Vor Etablierung einer Cisplatin-basierten Chemotherapie war die Diagnose Hodentumor im metastasierten Stadium mit einer infausten Prognose vergesellschaftet. Das Seminom ist als strahlensensibler Tumor separat zu betrachten. Die Chemotherapie ist sowohl bei den nichtseminomatösen Keimzelltumoren als auch den Seminomen in allen Stadien der Erkrankung fest etabliert. Im Folgenden sollen die einzelnen Therapien vorgestellt und mit möglichen Alternativen verglichen werden.

Klinisches Stadium I mit hohem Risiko für okkulte Metastasierung

Bei beiden Keimzelltumoren, Seminom und Nichtseminom, gibt es Risikofaktoren für die Entwicklung von retroperitonealen Metastasen. Beim Seminom sind dies die Größe des Tumors (> 4 cm) und eine Rete-testis-Infiltration. Das Risiko für die Entwicklung von Metastasen liegt bei etwa 12% und steigt im Falle des Vorhandenseins von beiden Prädiktoren auf 30%. Zur Verringerung des Metastasierungsrisikos kommen verschiedene Therapien zum Einsatz. Im Falle eines abwartenden Verhaltens beträgt das Risiko für eine retroperitoneale Metastasierung 5 Jahre nach Orchiektomie 20% (1). Durch den Einsatz einer systemischen Chemotherapie kann das Risiko auf etwa 5% gesenkt werden. In der großen prospektiven Studie MRC TE19 wurden Patienten mit einem Seminom im klinischen Stadium I in einen Zyklus Carboplatin mit einer Dosierung von Area under the curve (AUC) 7 und eine paraaortale Strahlentherapie ad 20 Gy randomisiert (2). Nach einem Follow-up von 4 Jahren gab es keinen Unterschied an Rezidiven, im Intervall bis zur Entwicklung eines Rezidivs und im Überleben. In einer weiteren Arbeit wurde die Zeit bis zur vollständigen Rekonvaleszenz in Abhängigkeit von der durchgeführten Therapie untersucht. Es wurden Patienten mit einer Strahlentherapie und einer systemischen Chemotherapie mit Carboplatin verglichen. Innerhalb von 4 Tagen kam es im Falle der Applikation von Carboplatin zu einem sprunghaften Anstieg der Patienten (60%), die keine normale Tätigkeit mehr ausüben können. 10 Tage nach Chemotherapie lag der Anteil jedoch schon wieder auf dem Niveau vor Einleitung der Systemtherapie. Im Vergleich dazu steigt der Anteil der Patienten, die einer normalen Tätigkeit nicht mehr zugeführt werden, im Falle einer Strahlentherapie zwar deutlich langsamer an, fällt jedoch auch prolongiert erst wieder in den Ausgangsbereich. Nach 25 Tagen liegt ein signifikanter Unterschied zu Gunsten der Chemotherapie vor (38% versus 19%, p<0,0001). Nach knapp 3 Monaten gibt es weiterhin einen Unterschied mit 14% versus 10%, welcher jedoch nicht mehr statistisch signifikant ist (p=0,16) (3). Die höhere Belastung der Patienten nach 7-10 Tagen ist mit dem Nebenwirkungsprofil von Carboplatin zu erklären. In knapp 40% der Patienten treten Nebenwirkungen aller Grade auf, auch wenn schwerwiegende Nebenwirkungen ≥ Grad 3 lediglich bei 7,9% der Patienten berichtet werden. Zu nennen sind hämatotoxische Nebenwirkungen Grad 1 und 2 mit einer Neutropenie in 20% und einer Thrombozytopenie in 13,4%. Was die Durchführung normaler Tätigkeiten allerdings mehr beeinflussen dürfte, ist die hohe Rate an Übelkeit mit 43,5% und ein Fatigue-Syndrom in 17% der Patienten (4).
 

Tab. 1: Chemotherapien für die adjuvante Therapie bei Hochrisikopatienten.

Eine Alternative zur Chemotherapie stellt die Strahlentherapie der paraaortalen Region dar. Früher war ein Strahlenfeld in Form eines Hockey-Schlägers unter Einschluss der iliakalen Lymphabflusswege als Standard anzusehen. Das Strahlenfeld wurde auf die paraaortale Region eingeschränkt, nachdem keine Unterschiede im rezidivfreien Überleben in einer vergleichenden Studie nachweisbar waren (5). Durch eine Reduktion der Dosierung von früher 30 auf 20 Gy konnte die Nebenwirkungsrate weiterhin gesenkt werden (3). Rezidive sind nach 5 Jahren bei 5% zu finden und vornehmlich außerhalb des Strahlenfeldes. Die Frühtoxizitäten liegen vermehrt im gastrointestinalen Bereich mit Erbrechen in 68% der Patienten mit einer Grad-3- und -4-Toxizität in 18% der Fälle. Schwerwiegender sind die Spätkomplikationen. In den verschiedenen Arbeitsgruppen konnte eine signifikant erhöhte Rate an Zweitmalignomen im Falle einer Strahlentherapie nachgewiesen werden (6). Sowohl das Risiko für Leukämien und Lymphome als auch für solide Tumore ist signifikant erhöht. Es ist allerdings anzumerken, dass es sich hierbei um retrospektive Daten handelt. Gleichzeitig fehlen Langzeittoxizitätsdaten für die Chemotherapie mit einem Zyklus Carboplatin.

Prophylaxe beim Nichtseminom

Ähnlich wie bei den Seminomen gibt es bei den nichtseminomatösen Keimzelltumoren Risikofaktoren für das Vorhandensein von okkulten Metastasen. Nach Ergebnissen von retrospektiven Analysen konnte eine vaskuläre Invasion, lymphatisch und hämatogen (7, 8), mit einer Metastasierung korreliert werden. Zudem kann sowohl die negative als auch die positive Prädiktion der vaskulären Invasion durch die Proliferationsrate der Tumorzellen und den prozentualen Anteil an embryonalem Karzinom verbessert werden. Das Rezidivrisiko bei Präsenz von Risikofaktoren - hier ist die vaskuläre Invasion als wichtigster Parameter zu nennen - liegt bei knapp 50%. Für diese Patienten mit hohem Risiko wird von den Leitlinien eine adjuvante Chemotherapie im Rahmen eines Risiko-getriggerten Vorgehens empfohlen. Das Rezidivrisiko liegt hier unter 5%. Zum Einsatz kommen 2 Zyklen einer Cisplatin-basierten Kombinationschemotherapie (9): Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB). Diese wird in 3-wöchentlichen Intervallen appliziert. Nebenwirkungen beziehen sich vornehmlich auf hämatotoxische Risiken mit einer Neutropenie-Rate von 6,9% (Grad 3) und das Risiko für ein neutropenes Fieber von 1,4%. Das Risiko einer Einschränkung der Fertilität scheint hierbei nicht gegeben zu sein (9). Die Langzeittoxizitäten der Kombinationstherapie sind noch unklar. In Anbetracht der Tatsache, dass nahezu 100% der Patienten mit der Therapie geheilt sind und eine normale Überlebenszeit haben, steht die Reduktion von potentiellen Nebenwirkungen bei der prophylaktischen Chemotherapie im Vordergrund. Auf der Basis von retrospektiven Datenerhebungen des skandinavischen Hodentumor-Programmes, Swedish-Norwegian Testicular Cancer Project (SWENOTECA) erhärtet sich der Verdacht, dass eine Reduktion auf einen adjuvanten Zyklus PEB mit vergleichbaren onkologischen Resultaten einhergeht wie 2 Zyklen. In einem mittleren Follow-up von 4,7 Jahren lag die Rezidivrate bei 3,2% (10). Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass es sich um retrospektive Daten handelt. Derzeit liegen noch keine Ergebnisse von prospektiven Studien vor. In Deutschland musste eine prospektiv randomisierte Phase-III-Studie aufgrund schlechter Rekrutierung frühzeitig beendet werden.
 

Tab. 2: Standardchemotherapie der Primärtherapie.


Primäre Therapie des metastasierten Hodentumors

Im metastasierten Seminom mit geringer Metastasenlast, Tumorvolumen retroperitoneal < 5 cm entsprechend einem klinischen Stadium < IIc, ist die Chemotherapie als Alternative zu einer Strahlentherapie des Retroperitoneums anzusehen. Eine Monotherapie mit Carboplatin ist in diesem Falle einer Kombinationschemotherapie unterlegen (11). Die Therapie der Wahl im Falle einer Chemotherapie stellt das PEB-Schema dar. Entsprechend der International Germ Cell Cancer Collaborative Group, IGCCCG, werden je nach Prognosegruppe 3 oder 4 Zyklen PEB empfohlen. Bei guter Prognose können als Alternative zu 3 Zyklen PEB auch 4 Zyklen Etoposid und Cisplatin (EP) angeboten werden. Dies wird gerade dann empfohlen, wenn Kontraindikationen für eine Bleomycin-Gabe vorliegen (z.B. Überschreiten der Maximaldosis im Falle eines Rezidivs) (12).

Beim Nichtseminom ist die Strahlentherapie bei primärer Strahlentherapieresistenz keine Alternative zur Chemotherapie. In Ausnahmefällen ist eine primäre retroperitoneale nervschonende Lymphadenektomie bei Tumormarker-negativem Nichtseminom und Verdacht auf ein Chemo- und Strahlentherapie-resistentes Teratom vorzunehmen.

Die Empfehlung bezüglich der Anzahl der durchzuführenden Zyklen orientiert sich am Risikoprofil der IGCCCG-Kriterien. Während Patienten mit einer guten Prognose 3 Zyklen PEB oder 4 Zyklen EP erhalten, besteht die Standardtherapie bei intermediärer und schlechter Prognose aus 4 Zyklen PEB (13, 14). Die Toxizitäten sind insbesondere hämatotoxischer Natur mit Raten an neutropenem Fieber in bis zu 15%. Weiterhin werden sensorische Neuropathien und Hörstörungen in nahezu 25% der Patienten angegeben. Eine prophylaktische Gabe von Granulozyten-stimulierenden Faktoren ist nicht indiziert. Nur im Falle einer aufgetretenen Infektion oder einer neutropenen Episode zwischen den Zyklen ist die Indikation für die Gabe eines Granulozyten-stimulierenden Faktors gegeben. Als Spätkomplikationen sind persistierende Neuropathien in knapp 30% der Fälle, Hörstörungen in 15% zu nennen. Eine renale Schädigung ist mit unter 5% eine eher seltene Komplikation (15).

Die Kombinationschemotherapie mit Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI) hat bei Patienten mit einer schlechten Prognose die gleiche onkologische Effektivität wie die Therapie mit dem PEB-Schema, ist aber mit einer höheren Myelotoxizität vergesellschaftet (16, 17).

Die high-dose Chemotherapie mit einer autologen Stammzelltransplantation konnte im primären Setting in verschiedenen Studien keinen Vorteil verglichen zum PEB-Schema aufweisen, so dass der Stellenwert in diesem Setting noch umstritten ist (18-20). In der schlechten Prognosegruppe nach IGCCCG-Kriterien scheint eine Subgruppe mit einem inadäquaten Tumormarkerabfall von einem Switch auf ein high-dose Regime zu profitieren (18).

Salvage-Therapie

Es gibt verschiedene Therapieschemata, die nach einem primären Versagen einer Chemotherapie zum Einsatz kommen. Dies sind erneut Cisplatin-basierte Kombinationen mit Cisplatin, Paclitaxel und Ifosfamid (TIP), Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI) oder Vinblastin, Ifosfamid und Cisplatin (VeIP). Bisher gibt es keine generelle Empfehlung, welche Therapie zu bevorzugen ist. Auch im Salvage-Verfahren ist der Einsatz der high-dose Chemotherapie nach den Ergebnissen der IT-94-Studie umstritten (21). In einer prospektiv randomisierten Multicenter-Studie wurden 274 Patienten in standardisierte 4 Zyklen PEI oder VeIP gegen 3 Zyklen PEI/VeIP und 1 Hochdosischemotherapiezyklus mit autologer Stammzelltransplantation randomisiert. Als Hochdosisregime wurde Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid gewählt. Bei einer fehlenden Überlegenheit einer der Therapiearme bezüglich des Therapieansprechens oder des Gesamtüberlebens gab es allerdings signifikante Unterschiede in der Toxizität. Insbesondere die Rate an febrilen Neutropenien und Thrombozytopenien lag signifikant über den Raten zur konventionellen Salvage-Chemotherapie (21).
 

Tab. 3: Salvage Chemotherapie bei Rezidiv nach primärer Chemotherapie.


Aktuell läuft eine prospektive internationale Multicenter-Studie (TIGER-Studie), die das standardisierte TIP-Schema mit einer high-dose Chemotherapie vergleicht. Nach den Ergebnissen können eventuell verbindliche Empfehlungen über ein Therapieschema im Salvage-Verfahren ausgesprochen werden.

Durch den Einsatz einer Kombinationschemotherapie konnten beim Hodentumor auch im fortgeschrittenen Tumorstadium exzellente Langzeitresultate erzielt werden. Entscheidend für die guten Ergebnisse ist das strikte Einhalten der Therapiepläne. Die Chemotherapiezyklen müssen in den vorgesehenen 21-Tage Rhythmen appliziert werden, um das beste Ergebnis zu erreichen. Eine Verzögerung ist nur in Ausnahmefällen bei einer febrilen Neutropenie und Thrombopenie angezeigt. Inwiefern sich die Empfehlungen im Progress nach primärer Chemotherapie ändern, werden derzeit laufende Studien zeigen.
 

 

 

 

PD Dr. med. David Pfister

Klinik und Poliklinik für Urologie
Universitätsklinik der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

Tel.: 0241/8080272
Fax: 0241/8082441
E-Mail: dpfister@ukaachen.de



Abstract
D. Pfister, A. Heidenreich, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Aachen
With the establishment of a cisplatin based chemotherapy regimen testicular cancer even in advanced stages is a curable disease. Meanwhile, there are different therapeutic schemes which can be offered in specific tumor stages. In the following review we want to introduce the different chemotherapy schemes and put them in context with possible alternative treatment options.

Keywords: testicular cancer, cisplatin based chemotherapy


Literaturhinweise:
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(2) Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. MRC TE19 collaborators and the EORTC 30982 collaborators.Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005 Jul;23-29;366(9482):293-300.
(3) Jones WG, Fossa SD, Mead GM, et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage I Testicular Seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Trial 30942 (ISRCTN18525328). J Clin Oncol. 2005 Feb 20;23(6):1200-8.
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