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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2013

Chemotherapie bei ZNS-Metastasen solider Tumoren

F. Mack, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, N. Schäfer, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, B. Scheffler, Abteilung für Stammzellpathologien, Inst

Zur Behandlung von Hirnmetastasen kann eine systemische Chemotherapie indiziert sein, deren Wahl sich nach der Histologie des Primärtumors richtet. Bei Melanom, Bronchialkarzinom und Mammakarzinom handelt es sich um sehr häufig ins Gehirn metastasierende Krebserkrankungen. Zur Behandlung von zerebralen Melanommetastasen ist die Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus wichtig, um zu prüfen, ob mit einem BRAF-Inhibitor (wie z.B. Vemurafenib) therapiert werden kann. Neben BRAF-Inhibitoren wird neuerdings auch der Immunmodulator Ipilimumab für die Behandlung von zerebralen Melanommetastasen eingesetzt. Bei zerebralen Mammakarzinommetastasen gibt es für HER2-positive Patientinnen vielversprechende Daten zur Wirksamkeit für die Kombination des dualen Tyrosinkinaseinhibitors Lapatinib (EGFR und HER2) und des Zytostatikums Capecitabin. Bei triple-negativen Patientinnen kann ggf. auf konventionelle, Blut-Hirn-Schranken-gängige Chemotherapeutika zurückgegriffen werden. Bei den Bronchialkarzinomen ist für die Wahl der medikamentösen Therapie die Unterscheidung zwischen kleinzelligem (SCLC) und nicht-kleinzelligem (NSCLC) Bronchialkarzinom relevant. Bei den SCLC werden überwiegend Platin- und Etoposid-basierte Chemotherapieschemata eingesetzt. Bei den NSCLC ist gerade bei Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen der Einsatz von EGFR-Inhibitoren (wie z.B. Erlotinib) indiziert.

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Parenchymatöse Hirnmetastasen und eine Meningeosis neoplastica treten häufig gemeinsam auf. Zur Behandlung von soliden Hirnmetastasen, insbesondere beim Vorliegen einer zusätzlichen systemischen Metastasierung und/oder einer knotig-soliden Meningeosis kann eine systemische Chemotherapie indiziert sein. Die Wahl des systemischen Chemotherapeutikums sollte sich dann nach der Histologie des Primärtumors richten. Der folgende Artikel stellt für ausgewählte, häufig ins Gehirn metastasierte Krebserkrankungen eine Kurzübersicht zu aktuellen medikamentösen/chemotherapeutischen Konzepten dar.

Malignes Melanom

Patienten mit einem Melanom und Hirnmetastasen haben mit einem medianen Gesamtüberleben von nur 3-5 Monaten eine schlechte Prognose (1).

Temozolomid (TMZ) wird nicht nur bei malignen Gliomen, sondern gelegentlich auch bei Melanommetastasen eingesetzt. Für die Behandlung von Patienten mit Melanom und Hirnmetastasen gibt es bisher nur eingeschränkt überzeugende Daten. Eine Analyse von drei prospektiven Studien mit insgesamt 52 Melanom-Patienten und kleinen Hirnmetastasen (< 2 cm) zeigte ein partielles oder komplettes Ansprechen in 11% der Fälle und eine mediane Zeit bis zum neurologischen Progress von 7 Monaten (2). Eine weitere Studie mit 117 weder radio- noch chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten zeigte lediglich eine Ansprechrate von 7% und keinen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (3). Ähnlich ernüchternd sind mit einer medianen Zeit bis zum Progress von 2 Monaten die Daten einer weiteren Analyse, die TMZ (z.T. in Kombination mit anderen Chemotherapeutika) bei Patienten mit metastasiertem Melanom und Hirnmetastasen untersuchte (4). Auch in einer Studie, die TMZ konkomitant zur Strahlentherapie untersucht hatte, fanden sich nur Ansprechraten von 10% und eine mediane Zeit bis zum Progress von 2 Monaten (5). Demgegenüber fanden Hofmann et al. in einer retrospektiven Analyse einen Überlebensvorteil bei Patienten, die kombiniert mit TMZ und Radiotherapie behandelt wurden im Vergleich zu Patienten, die nur TMZ erhielten (9 Monate vs. 5 Monate) (6).

Eine Kombinationsbehandlung von TMZ und Lomustin (CCNU) zeigte in einer Phase-I/II-Studie keinen Vorteil bei signifikanter Hämatotoxizität (7). Die Kombination aus TMZ und Sorafenib zeigte eine 6-Monats-Rate an progressionsfreiem Überleben (PFS-6) von 23% mit einem medianen PFS von 3,5 Monaten (8). Die Behandlung mit dem Nitrosoharnstoff Fotemustin zeigte in einer Studie überraschend hohe Ansprechraten (25%) der zerebralen Metastasen (9). Darüber hinaus findet sich beim Vergleich von Fotemustin vs. Dacarbazin für Patienten mit metastasiertem Melanom eine deutlich verlängerte Zeit bis zum Auftreten von Hirnmetastasen (10). Eine Phase-III-Studie zeigt demgegenüber nur Ansprechraten von 7,4% für eine Fotemustin-Monotherapie bzw. von 10% in Kombination mit Radiotherapie. Eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit konnte nicht erreicht werden (11).

Für alkylierende Chemotherapeutika wie TMZ oder Nitrosoharnstoffe (wie z.B. Fotemustin) kann bei unsicherer Datenlage daher keine allgemeine Empfehlung ausgesprochen werden. Im Einzelfall kann jedoch, insbesondere bei fehlenden Alternativen, ein Therapieversuch mit diesen Substanzen (z.B. TMZ) unternommen werden.

Die Behandlung von Patienten mit malignem Melanom hat sich in den letzten Jahren rasant weiterentwickelt. Bei ca. der Hälfte der Patienten liegt eine Mutation im BRAF-Onkogen (ca. 95% vom Typ V600E) und damit eine abnorme Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs vor. Insbesondere beim häufigsten Mutations-Typ (V600E) spielen die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib (sog. small molecules) eine Rolle. Allerdings gibt es auch für die selteneren BRAF-Mutationen Daten (V600K) bzw. erste Hinweise (V600R) für eine Wirksamkeit von BRAF-Inhibitoren bei Hirnmetastasenpatienten (12-14). Generell wurde Vemurafenib von der EMA zur Therapie von Patienten mit malignem Melanom und einer "V600-BRAF-Mutation" zugelassen (von der FDA jedoch nur für Melanome mit V600E-Mutation). In den großen Zulassungsstudien wurden Patienten mit Hirnmetastasen ausgeschlossen. Die aktuelle Datenlagen stützt sich u.a. auf eine retrospektive Analyse (Vemurafenib 960 mg, 2x/d p.o. während/nach einer stereotaktischen Radiotherapie oder WBRT) von 12 Patienten (im Durchschnitt 9 zerebrale Metastasen). Eine Besserung der neurologischen Beschwerden wurde bei 7/11 Patienten (64%) erreicht. Ein radiologisches Ansprechen zeigte sich bei 36/48 der nachweisbaren Läsionen (CR 48%, PR 23%). 6 Monate nach Therapiebeginn zeigten 75% der Patienten noch eine lokale Tumorkontrolle, bei 57% fanden sich keine neuen Metastasen und 92% der Patienten waren noch am Leben (15). Ferner gibt es in Abstract-Form vorläufige Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Vemurafenib zu einer kleinen Patientengruppe mit Hirnmetastasen (16). Genaueres wird hier die Auswertung einer derzeit durchgeführten einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie zur Analyse der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vemurafenib bei Patienten mit malignem Melanom und Hirnmetastasen zeigen (NCT01378975). Im Vergleich zu Vemurafenib weist Dabrafenib eine geringere Molekülgröße und möglicherweise eine größere Fähigkeit auf, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Darüber hinaus sind möglicherweise das Nebenwirkungsprofil sowie die Dauer des Ansprechens etwas günstiger als bei Vemurafenib. Eine suffiziente Datenlage existiert dazu jedoch derzeit nicht. In einer nicht randomisierten Phase-II-Studie wurden Melanom-Patienten mit unbehandelten (n=89) und vorbehandelten (n=83) Hirnmetastasen mit Dabrafenib (150 mg, 2x/d) therapiert (17). Die Ansprechraten für Patienten mit einer V600E-Mutation (139/172) betrugen 39,2% und 30,8%. Die Dauer des intrakraniellen Ansprechens (mindestens "Stable Disease") lag bei ca. 5-7 Monaten und die mediane Gesamtüberlebenszeit bei ca. 8 Monaten.

Neben BRAF-Inhibitoren wird neuerdings auch der Immunmodulator Ipilimumab für die Behandlung von zerebralen Melanommetastasen eingesetzt. Es handelt sich dabei um einen monoklonalen Antikörper, der gegen das sog. "cytotoxic T-lymphocyte antigen 4" (CTLA-4) gerichtet ist. Dies führt zu einer Blockierung der inhibitorischen Aktivität von CTLA-4 und letztlich zu einer T-Zell-Aktivierung. Ipilimumab selbst penetriert nicht die Blut-Hirn-Schranke (dies tun jedoch die aktivierten T-Lymphozyten). In einer multizentrischen Phase-II-Studie wurden 72 Patienten mit zerebralen Melanommetastasen (51 neurologisch asymptomatische, 21 symptomatische) mit Ipilimumab (10 mg/kg KG i.v., 3-wöchentlich, bei stabilem Verlauf ab 24. Woche 12-wöchentlich) behandelt (18). Nach 12 Wochen fanden sich ZNS-Ansprechraten von 16% und 5% sowie ZNS-Kontrollraten (Ansprechraten + "Stable Disease") von 25% und 10%. Das mediane ZNS-progressionsfreie Überleben betrug nur ca. 1-2 Monate. Interessanterweise überlebten aber 26% bzw. 10% der Patienten beider Gruppen mindestens 2 Jahre und länger. Neben CTLA-4 scheinen auch PD-1 (programmed cell death 1) oder sein Ligand PD-L1 interessante Ziele auf aktivierten T-Zellen zur Behandlung von metastasierten Melanomen zu sein. Hierzu gibt es aber bisher für Patienten mit Hirnmetastasen nur persönlich kommunizierte Fallschilderungen.

Fazit

Nach derzeitiger Studienlage empfiehlt es sich für Patienten mit Melanommetastasen, den BRAF-Mutationsstatus zu bestimmen, um ggf. bereits initial mit einem BRAF-Inhibitor (derzeit nur Vemurafenib zugelassen) zu therapieren. Der Einsatz von Ipilimumab kann im Rezidiv diskutiert werden. Die Substanz ist formal "zur Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen, die bereits zuvor eine Therapie erhalten haben", zugelassen. Bei vollständiger makroskopischer Resektion der vorhandenen Hirnmetastasen +/- geplanter Bestrahlung kann ggf. eine konkomitante/adjuvante Therapie mit TMZ zur Behandlung von möglichen Mikrometastasen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Vemurafenib würde dann noch als Reservemedikation im Rezidiv (bei z.B. größerer Läsionslast) zur Verfügung stehen. Dieses Konzept ist jedoch bisher nicht validiert. Wie bereits beschrieben, ist die Datenlagen insgesamt unsicher.

Mammakarzinom

Beim Mammkarzinom gibt es eine Reihe von Hinweisen aus kleineren Studien, dass eine systemische Chemotherapie zur Behandlung von Hirnmetastasen wirksam ist. Für Temozolomid wurde jedoch allenfalls nur ein schwacher Behandlungseffekt nachgewiesen (19). Für Capecitabin fand sich in einer kleinen Fallserie von 7 Patienten eine ZNS-Ansprechrate von ca. 43%, eine progressionsfreie Überlebenszeit von 12 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 13 Monaten. 5 dieser Patienten wurden bereits im Verlauf der Erkrankung Ganzhirn-bestrahlt. Darüber hinaus zeigte eine Serie von 58 Patientinnen (HER2-negativ, davon 49% triple-negativ) mit Hirnmetastasen unter Capecitabin eine Ansprechrate von 46% und eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 5 Monaten (20). Capecitabin ist daher häufig Bestandteil aktueller Behandlungsschemata.

Der Großteil der ZNS-Metastasen entsteht bei HER2-positiven oder triple-negativen (HER2-negativ, Progesteron- und Östrogenrezeptor-negativ) Mammakarzinomen. Bei HER2-positiven Patientinnen ist Trastuzumab aufgrund der fehlenden Eigenschaft, die intakte Blut-Hirn-Schranke zu penetrieren, ungeeignet zur Behandlung von Hirnmetastasen. Lapatinib, ein small-molecule und dualer Tyrosinkinaseinhibitor (EGFR und HER2), besitzt diese Eigenschaft zu einem gewissen Maße. Allerdings zeigte sein monotherapeutischer Einsatz in Phase-II-Studien nur Ansprechraten von 3 und 6% (21, 22). In einer nicht speziell für Patientinnen mit Mammakarzinom und Hirnmetastasen durchgeführten Studie fanden sich in einer Subgruppenanalyse von 100 HER2-positiven Patienten 10 mit Hirnmetastasen und davon 2 mit einem partiellen Ansprechen unter Lapatinib (23). Für HER2-positive Mammakarzinompatientinnen mit Hirnmetastasen gibt es einige Hinweise für die Wirksamkeit der Kombination Lapatinib und Capecitabin (22, 24-26). In der kürzlich veröffentlichen LANDSCAPE-Studie (Phase II) konnte bei Patientinnen mit zuvor unbehandelten Hirnmetastasen unter Lapatinib und Capecitabin eine Ansprechrate (> 50% Volumenreduktion der Metastasen) von 65,9% erreicht und der Beginn einer Strahlentherapie im median um 8,3 Monate aufgeschoben werden. Das Ansprechen war unabhängig von einer Vortherapie mit Trastuzumab, das mediane Gesamtüberleben betrug 17 Monate (27). Eine Phase-III-Studie zum Vergleich von Lapatinib/Capecitabin vs. WBRT in der Primärtherapie ist in Planung. Darüber hinaus werden die weiteren HER2-Inhibitoren Neratinib und Afatinib sowie der mTOR-Inhibitor Everolimus im Rahmen von Phase-II-Studien bei Hirnmetastasen getestet (28, 29). Angiogeneseinhibitoren wie z.B. Bevacizumab werden derzeit ebenfalls in klinischen Studien geprüft (NCT01004172, NCT01281696). Die Zwischenauswertung einer Phase-II-Studie nach Einschluss von 16 der geplanten 40 Patientinnen (Progress nach Ganzhirnbestrahlung) zeigte für die Kombination aus Bevacizumab, Cisplatin und Etoposid eine ZNS-Ansprechrate von 75% und ein ZNS-progressionsfreies Überleben von 6,6 Monaten (12 von 16 Patientinnen auswertbar, 6 HER2-negativ) (30).

Bevacizumab könnte daher in Kombinationsschemata eine Option u.a. für HER2-negative Patientinnen sein. Die Datenlage ist aber derzeit noch viel zu unsicher, um eine Empfehlung aussprechen zu können. Für HER2-negative Patientinnen könnten möglicherweise auch neue Zytostatika, sog. Drittgenerations-Taxane, interessant werden. Derzeit werden innerhalb von Studien die Taxane TPI-287 und GRN1005, die beide eine gute Penetration der Blut-Hirn-Schranke zeigen, geprüft (NCT01480583). Die Hoffnung mit einer neuen Substanzgruppe, den sog. PARP-Inhibitoren (wie z.B. Iniparib), die Behandlung für triple-negative Mammakarzinompatientinnen mit Hirnmetastasen zu verbessern, wurde durch die negativen Studienergebnisse einer Phase-III-Studie zunächst gemindert (31).

Fazit

Zusammenfassend erscheint es derzeit sinnvoll, bei HER2-positiven Patientinnen Lapatinib und Capecitabin in die Hirnmetastasenbehandlung zu integrieren, wenn eine medikamentöse Behandlung indiziert ist. Bei triple-negativen Patientinnen kann aktuell keine Empfehlung ausgesprochen werden. Die Verwendung von konventionellen Chemotherapeutika (s.o.), ggf. unter Berücksichtigung der Blut-Hirn-Schranken-Gängigkeit, erscheint sinnvoll.

Bronchialkarzinome

Zielgerichtete Therapien sind für die Behandlung von Hirnmetastasen bei kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) im Vergleich zum nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) derzeit wenig relevant. Erwähnenswert erscheint jedoch beim SCLC, dass im Allgemeinen Platin- und Etoposid-basierte Chemotherapieschemata eingesetzt werden und dass mittels Ganzhirnbestrahlung sehr hohe Ansprechraten der Hirnmetastasen erreicht werden können. Es gibt bisher nur eine Studie, die den Stellenwert einer Chemotherapie bei zerebralen SCLC-Metastasen in einem randomisierten Design untersucht. In dieser Studie mit 96 Patienten wurde eine Ganzhirnbestrahlung +/- Topotecan geprüft. Es fand sich hinsichtlich des PFS, des Gesamtüberlebens und der Ansprechraten kein Vorteil durch die Hinzunahme von Topotecan (32). Auch beim NSCLC sind die Daten einer Phase-III-Studie zu Topotecan +/- einer Ganzhirnbestrahlung negativ (33).

Bei den NSCLC spielen sog. "molecular targeted therapies" aufgrund der molekulargenetischen Beschaffenheit der Tumoren (z.B. aktivierende EGFR-Mutationen) eine größere Rolle. In einer kleinen Fallserie mit 8 Patienten konnte für den EGFR-Inhibitor Gefitinib nur ein partielles Ansprechen bei Patienten mit EGFR-Mutation gezeigt werden (34). Als weiterer EGFR-Inhibitor ist Erlotinib bekannt. Möglicherweise ist Erlotinib geeigneter zur Behandlung von zerebralen Metastasen, da im Vergleich zu Gefitinib höhere Liquorkonzentrationen erreicht werden können (35). In einer kürzlich veröffentlichen Phase-II-Studie konnten für Erlotinib in Kombination mit WBRT vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit EGFR-Mutation gezeigt werden. Es fand sich bei Patienten mit mutiertem (n=9) im Vergleich zu Patienten mit nicht-mutiertem EGFR (n=8) ein Trend für eine verlängerte Überlebenszeit und eine höhere ZNS-Ansprechrate nach 3 Monaten (mOS 19,1 vs. 9,3 Monate; 89% vs. 63%) (36). Studien mit einer ausreichenden Patientenzahl fehlen jedoch bisher. Darüber hinaus scheinen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und EGFR-Mutation, die initial mit Gefitinib oder Erlotinib behandelt wurden, später ZNS-Komplikationen zu entwickeln als solche, die mit konventioneller Chemotherapie behandelt wurden (37). Der Stellenwert einer „pulsatilen“ hochdosierten wöchentlichen Gabe von Erlotinib bei Patienten mit NSCLC und Hirnmetastasen ist derzeit noch unklar, im Einzelfall jedoch vielleicht interessant (38, 39). Die Rolle von neuen EGFR-Inhibitoren (wie z.B. Icotinib) wird derzeit untersucht.

Als künftige Therapieansätze werden zum einen antiangiogene Substanzen wie z.B. Bevacizumab, aber auch sog. ALK-Inhibitoren wie z.B. Crizotinib erprobt. In ca. 4% der Patienten mit NSCLC kommt es zu einer Aktivierung von ALK (anaplastic lymphoma kinase) durch eine Fusion mit dem EML4-Gen (echinoderm microtubule-associated protein-like 4). Zum Einsatz von Crizotinib bei Hirnmetastasen ist bisher nichts bekannt. Es gibt allerdings einen Fallbericht, der trotz guten Ansprechens der systemischen Metastasen über die Entwicklung von neuen Hirnmetastasen unter Crizotinib berichtet. Darüber hinaus scheint die Substanz kaum die Blut-Hirn/Liquor-Schranke zu überwinden (40). Für Patienten mit NSCLC, bei denen es zu einem Therapieversagen unter Crizotinib gekommen ist, gibt es jedoch auch vorläufige Hinweise einer Phase-II-Studie, die ein Ansprechen von Hirnmetastasen unter dem selektiven ALK-Inhibitor LDK378 zeigen (41).

Fazit

Beim SCLC gibt es bei unsicherer Datenlage derzeit keine Empfehlung für die medikamentöse Behandlung von Hirnmetastasen. Hier kann man sich ggf. an der systemischen Therapie orientieren. Bei Patienten mit NSCLC sollte der EGFR-Mutations-Status bestimmt und im Falle der Indikation zur medikamentösen Hirntumorbehandlung der Einsatz von z.B. Erlotinib geprüft werden.

 

 

Dr. med. Frederic Mack

Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn
Sigmund-Freud-Str. 25
53105 Bonn

 

 

 



 

Korrespondierender Autor
PD Dr. med. Martin Glas

Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, MediClin Robert-Janker-Klinik und Universitätsklinik Bonn
Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn
Abteilung für Stammzellpathologien, Institut für Rekonstruktive Neurobiologie
Sigmund-Freud-Str. 25
53105 Bonn

Tel.: 0228/2871 9887
E-Mail: martin.glas@ukb.uni-bonn.de

 

Abstract

F. Mack, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, N. Schäfer, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, B. Scheffler, Abteilung für Stammzellpathologien, Institut für Rekonstruktive Neurobiologie, Universitätsklinik Bonn, Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, MediClin Robert-Janker-Klinik und Universitätsklinik Bonn, U. Herrlinger, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, M. Glas, Schwerpunkt Klinische Neuroonkologie, Neurologische Universitätsklinik Bonn, Abteilung für Stammzellpathologien, Institut für Rekonstruktive Neurobiologie, Universitätsklinik Bonn, Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, MediClin Robert-Janker-Klinik und Universitätsklinik Bonn.

CNS metastases are most frequently found in patients with metastatic melanoma, lung cancer and breast cancer. Systemic chemotherapy may play a role in the treatment plan of patients with CNS metastases. The choice of chemotherapeutic agent should take into account the histology of the primary site. In patients with melanoma, it is important to determine the BRAF mutation status for a possible treatment with a BRAF inhibitor (e. g. vemurafenib). Recently, also the immune modulator ipilimumab has been applied to some patients with melanoma brain metastases. In CNS metastasis from breast cancer, there are promising data for Her2-positive patients. Here, the combination of lapatinib and capecitabine showed efficacy. In triple-negative patients probably conventional chemotherapeutics which are able to enter the blood-brain barrier can be useful. To treat CNS metastases from lung cancer it is important to distinguish between small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC). In patients with SCLC metastases, usually platin- and etoposid-based chemotherapies are applied. For CNS metastases from NSCLC, EGFR inhibitors are an option, especially in the presence of activating EGFR mutations.

Keywords: CNS metastases, systemic chemotherapy, BRAF inhibitor, ipilimumab, lapatinib, capecitabine, platin- and etoposid-based


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