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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. Mai 2015

„Chemotherapie annähernd ausgereizt - neue Kombinationstherapien kommen“

Prof. Stefan Glück, Miami (USA), Prof. Andreas Schneeweiss, Heidelberg

Mit OP, Chemo- und modernen Targeted-Therapien überleben heute 80% der Patientinnen mit Mammakarzinom. „Seit 1995 sinkt die Mortalität, Grund ist in erster Linie die adjuvante Therapie“, sagte Prof. Stefan Glück, Miami (USA). „Die OP steht weiterhin an erster Stelle, knapp 50% der Patientinnen werden durch sie krankheitsfrei. Doch 20% erleiden ein systemisches Rezidiv und versterben an ihrer Krankheit. Die Chemotherapie erscheint mir annähernd ausgereizt, wir brauchen neue und vor allem weniger toxische Therapien“, sagte Glück.

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Bekannte Targets, für die bereits Therapien bestehen, sind die endokrine Therapie bei Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom, Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1 bei Überexpression von HER2, und Everolimus als Inhibitor des mTOR-Signalwegs. Diese werden ergänzt durch neue Targets wie cdk4/6 (Palbociclib), PARP (Niraparib), PI3K, HSP 90 und viele weitere. An der Identifikation weiterer Targets und Moleküle wird intensiv geforscht, beispielsweise mit dem Projekt Hercules, so Glück. Epigenetische Therapien mittels DNA-Hypo- und Hypermethylierung (mit dem oralen Azacitidin CC-486) sowie immunmodulatorische IMiDs zur Steigerung der zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs, Effektorzellen) und Anti-CD47 zur Erhöhung der Tumor-Antigenität werden als neue Strategien evaluiert.

Wie das Immunsystem mit Tumorzellen umgeht (vollständige oder unzureichende Elimination von Tumorzellen) bzw. wie der Tumor seinerseits das Immunsystem durch Escape-Mechanismen wie die Hochregulation von PD1 in Schach hält, ist mittlerweile gut erforscht, was den Weg zu Immuntherapien eröffnet: Auf dem diesjährigen Annual Meeting der American Association for Cancer Research (AACR) wurde eine Phase-I-Studie zu dem PD-L1-Inhibitor MPDL3280A als Monotherapie bei 45 Patientinnen mit metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) präsentiert (1): Von den 21 PD-L1-positiven Mammakarzinom-Patientinnen erzielten 75% eine Remission, in einzelnen Fällen über 2 Jahre anhaltend, sodass die Ansprechdauer noch nicht beurteilt werden kann. Allerdings gab es auch Nonresponder sowie Pseudoprogresse, bei denen das Tumorwachstum zunächst weiterzugehen schien, bis sich letztlich eine Remission einstellte. „Die RECIST-Kriterien sind bei PD1-Inhibitoren nicht maßgeblich“, so Glück. „Meiner Ansicht nach muss die Immuntherapie mit einer Chemotherapie kombiniert werden. Besonders nab-Paclitaxel eignet sich zur Kombination, weil im Gegensatz zu konventionellem Paclitaxel keine immunsuppressiven Steroide in der Prämedikation erforderlich sind und es in wöchentlicher Gabe antiangiogen sowie über die Verminderung regulatorischer T-Zellen (TREGs) immunmodulatorisch wirkt.“ Nab-Paclitaxel erhöht die Antigenität des Tumors, wirkt tumorlytisch und aktiviert CTLs. Unter Anwesenheit dieser Effektorzellen kann ein PD1-Inhibitor besonders erfolgreich ansetzen. „Wir verstehen die zugrundeliegenden molekularen Zusammenhänge heute viel besser als noch vor 5-10 Jahren, eine Vielzahl neuer Medikamente befindet sich in der Pipeline - daher wird sich auch in der Therapie des Mammakarzinoms in kurzer Zeit eine Revolution vollziehen“, schloss Glück.
Resistenzen überwinden, Prädiktoren finden

„Das metastasierte Mammakarzinom ist eine chronisch progredient verlaufende Erkrankung“, sagte Prof. Andreas Schneeweiss, Heidelberg. Doch der Verlauf lässt sich vor allem durch den Einsatz von Chemotherapien verzögern. Besonders die Therapie mit Taxanen wird in den aktuellen AGO-Leitlinien vom März 2015 hervorgehoben (Abb. 1) (2). Mit leitliniengemäßer Therapie können auch in der metastasierten Situation 35-40 Monate Gesamtüberleben erreicht werden - mit Ausnahme des TNBC mit nur 16 Monaten. „Um das Überleben weiter zu verbessern, müssen wir auftretende Resistenzen überwinden, und hier sind bereits deutliche Fortschritte erzielt worden. So hat man durch Zugabe von Pertuzumab (CLEOPATRA-Studie) oder T-DM1 (EMILIA) beim HER2-positiven Mammakarzinom sowie durch Fulvestrant (FIRST), Everolimus (BOLERO-2) oder Palboci-clib (PALOMA1) beim Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom Resistenzen überwinden können, „womit sich in den Studien Time-to-Progression, progressionsfreies und teilweise auch das Gesamtüberleben steigern ließen“, sagte Schneeweiss. Man hatte sich von cdk4/6, dem Target von Palbociclib, Prädiktor-Eigenschaften erhofft, doch cdk4/6-aktivierende Mutationsträgerinnen hatten einen geringeren Effekt von Palbociclib als Patientinnen ohne diese Mutation. „Aber die Suche nach Markern geht weiter. Es werden multiple Antiresistenzansätze erforscht, diese können jedoch nicht in unselektionierten Patientengruppen weiterentwickelt und angewendet werden“, so Schneeweiss. „Die inter- und intratumorale Heterogenität ist im Augenblick ein relevantes klinisches Problem und erklärt, warum sich Primärtumor und Metastasen von Mammakarzinomen mit und ohne Therapie verändern können“, sagte er. Über häufigere Plasma-DNA-Messungen sollen bei der Patientin letale Subklone frühzeitig entdeckt und die Behandlung auf diese ausgerichtet werden. Dazu wurde die PRAEGNANT-Studie (NCT02338167) von Prof. Peter Fasching gestartet, die bei Progress der Erkrankung zirkulierende Tumor-DNA/RNA und Keimbahnmutationen testet, um den relevanten Subklon zu identifizieren.

Abb. 1: AGO-Empfehlung zum HER2-negativen/HR-positiven metastasierten Mammakarzinom, (2).
Abb. 1: AGO-Empfehlung zum HER2-negativen/HR-positiven metastasierten Mammakarzinom, (2).

 

Es wird versucht, die Subklassifizierungen, wie sie beispielsweise beim TNBC auf Expressionsebene bereits gefunden wurden (3), zu optimieren. Auf Genomebene spielen Mutationen, beispielsweise BRCA1/2, eine große Rolle, weil man hier möglicherweise Prädiktoren für Therapien ausmachen kann: TNBC-Patientinnen vom basal-like-1-Typ sprechen gut auf eine Platin-haltige Chemotherapie an, und noch besser ist das Ansprechen bei zusätzlicher BRCA-Mutation, wie die TNT-Studie gezeigt hat (4). Die Patientinnen sollen jedoch nicht unselektioniert getestet werden, die Wahrscheinlichkeit auf eine BRCA1/2-Mutation steigt mit einer positiven Familienanamnese in negativer Korrelation mit dem Alter (5), „d.h. eine 35-jährige TNBC-Patientin mit positiver Familienanamnese hat eine 70%ige Wahrscheinlichkeit für eine BRCA-Mutation, während eine 60-jährige mit positiver Familienanamnese nur 15% - ohne positive Familienanamnese aber nahezu 0% Wahrscheinlichkeit für diese Mutationen hat“, erläuterte er. „Als sehr vielversprechend und vollkommen unabhängig von der Heterogenität des Mammakarzinoms stellt sich die Immun-Checkpoint-Blockade dar, daher erwarten wir uns viel von den Checkpoint-Inhibitoren, die nun auch beim Mammakarzinom in Studien evaluiert werden“, so Schneeweiss abschließend.

Literatur:

(1) Emens L et al. Presented at AACR 2015, Abstract 6317.
(2) http://www.ago-online.de
(3) Lehmann BD et al. J Clin Invest. 2011;121(7):2750-2767.
(4) Tutt A et al. Presented at SABCS 2014, Abstract S3-01.
(5) Sharma P et al. Breast Cancer Res Treat 2014;145(3):707-714.

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