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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. Juli 2016

Checkpoint-Inhibitoren beim Harnblasen- und Nierenzellkarzinom – Neues vom ASCO 2016

Nach Etablierung der Angiogenesehemmer seit dem Jahr 2006 wurde im Mai dieses Jahres mit der Zulassung des PD-1-Antikörpers Nivolumab beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) in Europa eine neue Ära der Immuntherapie in der Uro-Onkologie eingeläutet. Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab wurde von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ebenfalls im Mai dieses Jahres für die Therapie des lokal-fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms nach vorangegangener Platin-basierter Therapie zugelassen. Ansatz ist die Beeinflussung von Immuncheckpoints mit konsekutiver Immunmodulation verbunden mit einer immunvermittelten antitumorösen Wirkung (Abb. 1). Im Vergleich zu der vor vielen Jahren durchgeführten unspezifischen Immuntherapie (z.B. mit Interferon, Interleukin) und der etablierten Targeted-Therapie zeigen die Immuncheckpoint-Inhibitoren bis dato eine gute Wirksamkeit verbunden mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Die Effektivität weiterer Immuncheckpoint-Inhibitoren wird aktuell in vielen klinischen Studien untersucht, ebenso die Kombination mit CTLA-4-Inhibitoren. Diese neuen Immuntherapeutika eröffnen zukünftig ungeahnte therapeutische Möglichkeiten – z.B. auch in Kombination mit den etablierten Therapieschemata wie Angiogenesehemmern und/oder Chemotherapeutika. Gleichzeitig bietet sich aktuell die Möglichkeit, das Potential dieser unterschiedlichen Immuncheckpoints als Biomarker zu evaluieren – ein weiterer möglicher Schritt in Richtung individualisierte und optimierte Therapie. Dieser Beitrag referiert über die klinisch relevanten Ergebnisse mit Immuncheckpoint-Inhibitoren vom ASCO-Kongress 2016 für das Urothelkarzinom und das RCC.
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Abb. 1: T-Zell-Immuncheckpoints als Targets für Immuntherapie – Zahlreiche positiv und negativ regulierende Rezeptoren charakterisiert (nach (11)).
Abb. 1: T-Zell-Immuncheckpoints als Targets für Immuntherapie – Zahlreiche positiv und negativ regulierende Rezeptoren charakterisiert (nach (11)).


Urothelkarzinom

Es wurden Daten der IMvigor210-Studie (Phase II) mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab präsentiert (1, 2). In der Kohorte 1 dieser Studie erfolgte der Einsatz des PD-L1-Antikörpers bei 119 „unfit for cisplatin“ Patienten (88% Nordamerika/12% Europa) mit einem metastasierten Urothelkarzinom (71% Harnblase, 28% oberer Harntrakt) als Firstline-Therapie. Bei der zusätzlich durchgeführten immunhistochemischen Bestimmung von PD-L1 auf Immunzellen zeigte sich bei 33% keine Färbung (IC0), bei 40% eine Expression von 1%-5% (IC1) und bei 27% eine Expression ≥ 5% (IC2/3). Bei einem medianen Follow-up von 14,4 Monaten zeigte sich eine Ansprechrate von 24% (CR 7%, PR 17%), welche bei 75% aktuell anhaltend ist. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 14,8 Monate, und nach 12 Monaten waren noch 57% der Patienten am Leben. Bei einer medianen Behandlung über 15 Wochen (median 6 Gaben) kam es bei 15% der Patienten zu einem unerwünschten Ereignis (AE) von Grad 3/4 und bei 35% zu einer nebenwirkungsbedingten Therapieunterbrechung. Es zeigte sich keine Korrelation der Ansprechraten und des OS zum PD-L1-Status auf den Immunzellen (Tab. 1).
 
Tab. 1: Ansprechraten und Gesamtüberleben in der IMvigor210-Studie: Kohorte 1. (Charakteristika der IMvigor210-Kohorte 1) (nach (1)). ORR=Overall Response Rate, CR=Complete Remission, PR=Partial Remission, OS=Overall Survival
Tab. 1: Ansprechraten und Gesamtüberleben in der IMvigor210-Studie: Kohorte 1. (Charakteristika der IMvigor210-Kohorte 1) (nach (1)).


In der Kohorte 2 (n=310) kam Atezolizumab nach Platin-Vortherapie zum Einsatz (75% Harnblase). 21% der Patienten hatten mindestens 3 Vortherapien. Der PD-L1-Status auf den Immunzellen war ähnlich wie in Kohorte 1: IC0 33%, IC1 35%, IC2/3 32%. Nach einem medianen Follow-up von 17,5 Monaten zeigten sich eine Ansprechrate von 16% (bei 71% anhaltend) und ein medianes OS von 7,9 Monaten. Nach 12 Monaten lebten noch 37% der Patienten. In dieser Kohorte zeigte sich jedoch ein Einfluss des PD-L1-Status auf den Immunzellen: Es kam zu verbesserten Ansprechraten sowie zu einem verlängerten Überleben mit steigendem PD-L1-Status (Tab. 2).
 
Tab. 2 Ansprechraten und Gesamtüberleben in der IMvigor210-Studie: Kohorte 2. (Charakteristika der IMvigor210-Kohorte 2) (nach (2)). ORR=Overall Response Rate, CR=Complete Remission, OS=Overall Survival
Tab. 2 Ansprechraten und Gesamtüberleben in der IMvigor210-Studie: Kohorte 2. (Charakteristika der IMvigor210-Kohorte 2) (nach (2)).


In der Subgruppe der Patienten, welche Atezolizumab als Secondline-Therapie erhielten (n=120), war das mediane OS bei IC2/3 noch nicht erreicht und mehr Patienten (61% → +11%) lebten mindestens 1 Jahr. Ein ECOG PS 0 und lediglich Lymphknotenmetastasen waren mit einem verbesserten OS assoziiert.

Die CheckMate 032-Studie (Phase I/II) präsentierte erste Daten zur Gabe des PD-1-Inhibitors Nivolumab beim metastasierten Urothelkarzinom nach mindestens 1 Platin-basierten Vortherapie (12,8% ≥ 3 Vortherapien) (3). Hier wurde der PD-L1-Status auf den Tumorzellen mittels Immunhistochemie bei den 67 untersuchten Patienten erfasst: < 1% bei 62,7% und ≥ 1% bei 37,3%. Nach einem Minimum von 9 Monaten und median 8,5 Nivolumab-Gaben zeigte sich bei 24,4% der Patienten ein Ansprechen (CR: 6,4%, PR: 17,9%). Das mediane OS betrug 9,7 Monate (12-Monats-OS: 45,6%). Grad-3/4-AEs traten bei 22% der Patienten auf. Eine Korrelation des Ansprechens zur Ausprägung des PD-L1-Status auf den Tumorzellen zeigte sich nicht (26,2% vs. 24%).

Erste Daten aus einer Phase-I-Studie mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab bei 61 Patienten (31% ≥ 3 Vortherapien) zeigten ebenfalls klinisches Potential (4). Hier erfolgte die Rekrutierung der ersten 20 Patienten unabhängig vom PD-L1-Status, die folgenden Patienten wurden nur in die Studie aufgenommen bei einem PD-L1-Status ≥ 5% auf den Tumorzellen; zusätzlich erfolgte eine Bestimmung des PD-L1-Status auch auf Immunzellen. Es zeigte sich bei 42 auswertbaren Patienten (> 12 Wochen Beobachtungszeit) eine Ansprechrate von 31% mit einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 48%. Zu Grad-3-AEs kam es bei 5% der Patienten (Grad 4/5 → 0%). Ein positives Ansprechen auf Durvalumab war mit dem PD-L1-Status sowohl auf den Tumor- als auch Immunzellen assoziiert – ebenso mit der Höhe des PD-L1-Status. Wurde der cut-off z.B. bei 25% PD-L1-Status der Kombination Tumorzelle/Immunzelle gesetzt, zeigte sich bei < 25% (n=14) kein Ansprechen, bei ≥ 25% (n=28) ein Ansprechen von 46%. Ebenso zeigten sich Unterschiede bei PD-L1-Status Tumorzelle und Immunzelle (Tab. 3).
 
Tab. 3: Unterschiede des PD-L1-Status von Tumor- und Immunzelle (nach (4)). ORR=Overall Response Rate, DCR=Disease Control Rate
 Tab. 3: Unterschiede des PD-L1-Status von Tumor- und Immunzelle (nach (4)).


Vergleicht man diese vorläufigen ersten Daten aus Phase I und II der Immuncheckpoint-Inhibitoren mit historischen Daten z.B. zur Chemotherapie beim metastasierten Urothelkarzinom zeigt sich eine deutliche Verbesserung der Ansprechrate und der 12-Monats-Überlebensrate gekoppelt mit einer deutlich besseren Verträglichkeit. Der Nutzen einer PD-L1-Färbung im Sinne eines Biomarkers ist aktuell nicht evident und muss zukünftig aufgrund der doch augenfälligen Unterschiede zwischen den Studien standardisiert und evaluiert werden. Sollten sich diese ersten Daten in aktuell laufenden Phase-III-Studien bewahrheiten, wird sich die Immuntherapie zeitnah auch beim Urothelkarzinom etablieren. Hiermit ergeben sich neue interessante Fragen wie z.B. nach einer Anwendung vor oder nach Cisplatin, der optimalen Dauer der Gabe, nach Kombinationen, welche Therapie nach Gabe von Immuncheckpoint-Inhibitoren in Frage kommt etc., deren Klärung zukünftige Aufgaben darstellen.

Nierenzellkarzinom (RCC)

Die CheckMate 025-Studie, welche zur Zulassung des PD-1-Inhibitors Nivolumab beim metastasierten RCC führte, zeigte eine signifikante Verlängerung des OS um 5,4 Monate gegenüber Everolimus (25 vs. 19,6 Monate) nach Vorbehandlung mit einem Angiogenesehemmer (5). Ebenso konnten eine deutlich bessere Ansprechrate (25% vs. 5%) und eine bessere Verträglichkeit von Nivolumab gezeigt werden.

Bezüglich der Lebensqualität (QoL) unter Therapie mit Nivolumab bzw. Everolimus wurde eine Auswertung aus der CheckMate 025-Studie präsentiert (6). Die QoL wurde in dieser Studie mit einem nierenspezifischen Score (FKSI-DRS) zu Beginn und alle 4 Wochen unter Therapie erfasst und in Relation zum OS betrachtet. Es zeigte sich, dass 55% der Patienten unter Nivolumab-Therapie im Vergleich zu 37% unter Everolimus eine Verbesserung der QoL dokumentierten, im Median bei Nivolumab nach 4,7 Monaten. Nach 8 Wochen zeigte sich bei einer Verbesserung oder gleichbleibender QoL eine Assoziation mit dem OS zum Vorteil für Nivolumab. Diese Daten weisen darauf hin, dass auch die Erfassung der individuellen QoL sehr wichtig ist und diese durchaus mit dem OS assoziiert ist.

Weitere Analysen der CheckMate 025-Studie untersuchten die Unterschiede im OS bezogen auf das Tumoransprechen (7). Die Auswertung bzgl. des Ansprechens erfolgte 4 Monate nach Beginn der Therapie. Für Nivolumab und Everolimus zeigten sich respektable 12- und 18-Monats-Überlebensraten. Patienten mit einer Progression (als bestem Ansprechen) zeigten unter Nivolumab ein mit 14 Monaten deutlich verlängertes OS gegenüber Everolimus (9,8 Monate). Patienten mit einer Stable Disease nach 4 Monaten zeigen bis dato ein ähnliches Überleben wie Patienten mit einem Ansprechen auf Therapie (Tab. 4).
 
Tab. 4: CheckMate 025 – Ansprechen nach 4 Monaten bezogen auf das Überleben (nach (7)). SD=Stable Disease, PD=Progressive Disease, OS=Overall Survival
Tab. 4: CheckMate 025 – Ansprechen nach 4 Monaten bezogen auf das Überleben (nach (7)).

Tab. 5: Korrelation des Gesamtüberlebens zu Risikogruppen und Ansprechen (nach (8)).
Tab. 5: Korrelation des Gesamtüberlebens zu Risikogruppen und Ansprechen (nach (8)).


Es wurden auch interessante Daten zum Langzeitüberleben (> 4 Jahre) unter Nivolumab präsentiert (8). Hierzu wurden Daten aus Phase-I-(n=34, NCT00730639) (9) und Phase-II-(n=168, NCT01354431)-Studien (10) gepoolt und ausgewertet. Bei einem Follow-up von ca. je 50 Monaten zeigte sich ein medianes OS von 22,4 Monaten (Phase I) und 23,4 Monaten (Phase II). Nach 4 Jahren waren 38% (Phase I, 34% nach 5 Jahren) bzw. 29% (Phase II) der Patienten am Leben. Bei Auswertung der Phase-II-Gesamtkohorte zeigte sich eine Korrelation des OS zu MSKCC-Risikogruppen und eine Korrelation zum Ansprechen (Tab. 5). Die Zeit bis zum Ansprechen der Therapie betrug 2,8 Monate, die mediane Dauer des Ansprechens 23 Monate. Es zeigte sich auch im Langzeitverlauf eine moderate Nebenwirkungsrate mit 17,6% Grad-3/4-AEs (Phase I) bzw. 14,4% (Phase II); insgesamt kam es bei 8,8% (Phase I) bzw. 9,6% (Phase II) zu einem Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen. Das Auftreten von Nebenwirkungen war im zeitlichen Verlauf deutlich abnehmend und das Risiko relevanter AEs vor allem während der ersten 6-12 Monate gegeben. Nach 4 Jahren waren noch 48 Patienten am Leben – von diesen hatten 48% ein Ansprechen (2% CR, 46% PR), 33% eine Stable Disease und 19% einen Progress als maximales Therapieergebnis. 15 der 48 Patienten hatten keine weitere Therapie. Diese ersten Langzeitdaten zur Therapie des mRCC mit Nivolumab in der Zweitlinie zeigen, dass ein Langzeitüberleben durchaus möglich ist – und dies unabhängig von der Risikostratifizierung und dem besten Ansprechen (19% mit Progress!) unter Therapie. Die Ergebnisse unterstreichen eindrücklich, wie durch die Entwicklung neuer Therapieformen beim RCC über die letzten 10 Jahre das OS verlängert wurde. Zukünftige Aufgabe sollte es sein, dies mit Hilfe der Immuntherapie und möglicher Kombinationstherapien weiter zu verbessern inkl. der optimalen Behandlungsdauer, potentielle Prädiktoren zu identifizieren und zu evaluieren bei Erhalt und/oder Verbesserung der Lebensqualität.

 
Prof. Dr. med. Axel Hegele Prof. Dr. med. Axel Hegele
Leitender Oberarzt und stellvertretender Klinikdirektor

Klinik für Urologie und Kinderurologie
Philipps Universität Marburg, UKGM
1. Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie e.V. (DGFIT)

E-Mail: hegele@med.uni-marburg.de









 
Literatur:
(1) Balar AV et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA4500).
(2) Dreicer R et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4515).
(3) Sharma P et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4501).
(4) Massard C et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4502).
(5) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373:1803-13.
(6) Cella D et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4549).
(7) Motzer RJ et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4552).
(8) McDermott et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4507).
(9) McDermott et al. J Clin Oncol 2015; 33:2013-20.
(10) Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2015; 33:1430-37.
(11) Mellman I et al. Nature 2011;480(7378):480-89.
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