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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2018 Seite 1/3

Checkpoint-Inhibition in der thorakalen Onkologie

S. Gütz, Ev. Diakonissenkrankenhaus Leipzig, W. Schütte, Krankenhaus Martha-Maria Halle-Dölau.

Wie bei vielen anderen Tumorentitäten hat die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auch in die thorakale Onkologie Einzug gehalten. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist sie unverzichtbar geworden. Die Therapie des metastasierten Plattenepithelkarzinoms beispielsweise hat dank der neuen Substanzen einen „Quantensprung“ erfahren. Wir möchten einen Überblick über den aktuellen Stand der Immun-Checkpoint-Inhibition beim Lungenkarzinom und malignen Mesotheliom geben.
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Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)


Zweite Therapielinie beim metastasierten NSCLC


Anti-PD-1-Antikörper

Bereits seit 2015 gehört die Checkpoint-Inhibition zu den Standards in der zweiten Therapielinie des fortgeschrittenen NSCLC. Die erste Zulassung erhielt der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab, nachdem im Vergleich mit Docetaxel sowohl für Plattenepithelkarzinome als auch für Nicht-Plattenepithelkarzinome ein Vorteil im Ansprechen von 20% vs. 9% bzw. 19% vs. 12% (CheckMate-017/CheckMate-057) und im medianen Überleben (mOS) von 9,2 gegenüber 6,0 Monaten bzw. 12,2 gegenüber 9,4 Monaten gezeigt werden konnte. Im progressionsfreien Überleben (PFS) ergab sich zunächst kein Unterschied. Nach einem Jahr betrug die PFS-Verbesserung allerdings 42% vs. 24% beim Plattenepithelkarzinom und 51% gegenüber 39% bei den Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom-Histologie. Eine Besonderheit bei der Therapie mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor war die Dauer des Ansprechens, die mehr als das Doppelte im Vergleich zur Chemotherapie ausmachte (1, 2).

Die Abbildungen 1A und B zeigen das zentrale Plattenepithelkarzinom eines bei Diagnosestellung 2014 78-jährigen Patienten, der zunächst eine Radiochemotherapie, bei erneutem Progress 2 Zyklen einer Platin-haltigen Chemotherapie und seit November 2015 den Checkpoint-Inhibitor Nivolumab erhalten hatte. Bei sehr guter Verträglichkeit besteht seither eine stabile Erkrankungssituation.
 
Abb. 1: A) CT zu Therapiebeginn mit Nivolumab 11/2015, B) CT zur Verlaufskontrolle 10/2017.
Abb. 1: A) CT zu Therapiebeginn mit Nivolumab 11/2015, B) CT zur Verlaufskontrolle 10/2017.


In einer kürzlich gezeigten Langzeitanalyse der beiden Phase-III-Studien ergab sich ein 3-Jahres-Überleben bei den Plattenepithelkarzinom-Patienten von 16% gegenüber 6% und bei Nicht-Plattenepithelkarzinom-Histologie von 18% gegenüber 9% (3).

Obgleich sich in beiden Studien ein Zusammenhang mit der Höhe der PD-L1-Expression und der Effektivität der Therapie herstellen ließ, profitierten auch Patienten ohne immunhistochemischen Nachweis des Liganden. Dementsprechend ist Nivolumab unabhängig vom PD-L1-Nachweis verordnungsfähig.

Auch Pembrolizumab wurde nach Versagen einer Platin-haltigen Chemotherapie-Kombination mit Docetaxel verglichen. In der dreiarmigen Keynote-010, einer Phase-III-Studie, waren Patienten mit immunhistochemischem Nachweis des Liganden -PD-L1 auf den Tumorzellen mit -Docetaxel oder mit 2 mg/kg bzw. 10 mg/kg Pembrolizumab behandelt worden. Zugelassen wurde die Therapie mit 2 mg/kgKG, da sich Ansprechen und Überlebensdaten zwischen den beiden Dosierungen von Pembrolizumab nicht signifikant unterschieden hatten – bei günstigerem Toxizitätsprofil mit der niedrigeren Dosierung. Das Ansprechen betrug im 2-mg-Arm 18% vs. 9%, die 1-Jahres-PFS-Rate 19% vs. 8% und das mOS 10,4 Monate gegenüber 8,5 Monaten im Vergleich zur Chemotherapie (4).


Anti-PD-L1-Antikörper

Mit Atezolizumab erhielt kürzlich der erste Anti-PD-L1-Antikörper eine Zulassung. In der OAK-Studie wurden Patienten mit NSCLC verschiedener histologischer Subtypen mit Atezolizumab oder Docetaxel behandelt. Im Gegensatz zu den oben genannten Studien war der immunhistochemische Nachweis sowohl auf den Tumor-, als auch auf den immunkompetenten T-Lymphozyten geführt worden. Das Ansprechen betrug 14% vs. 13%, die 1-Jahres-PFS-Rate 16,3% vs. 6,2% und der Überlebensvorteil für Patienten, die den Antikörper erhalten hatten, 13,8 gegenüber 9,6 Monaten. Subgruppenanalysen zeigten, dass auch Patienten, bei denen keine PD-L1-Expression nachgewiesen werden konnte, signifikant von der Therapie profitierten (5). Die Zulassung wurde unabhängig von dem PD-L1-Nachweis erteilt.


Toxizität der Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Allen Checkpoint-Inhibitoren gemeinsam ist das gegenüber Chemotherapie deutlich günstigere Toxizitätsprofil – aber auch das Auftreten spezieller immunassoziierter unerwünschter Ereignisse (irAEs), die vor allem die Schilddrüse betreffen (als Über- oder Unterfunktion). Seltener sind Pneumonitiden, Kolitiden oder Dermatitiden zu beobachten (1-5). Diese neuen irAEs erfordern eine erhöhte Wachsamkeit, entsprechende engmaschige Kontrollen und ggf. eine rasche und adäquate Behandlung (siehe auch Beitrag von Prof. H.-G. Kopp zu den irAES, Seite 39).


Gibt es Unterschiede zwischen den Therapieoptionen?

Eine Metaanalyse aus 23 Studien mit 3.284 Patienten, die einen PD-1-Inhibitor und 2.460 Patienten, die mit einem PD-L1-Inhibitor behandelt worden waren, erbrachte keinen signifikanten Wirkungsunterschied. Die Gesamttoxizität war vergleichbar. Am häufigsten wurde Fatigue mit 66% bzw. 64% dokumentiert. Hinsichtlich der irAEs ergab sich ein nicht signifikanter Unterschied zugunsten der Anti-PD-L1-Antikörper von 11% vs. 16% (p=0,07) und lediglich bezogen auf die Rate an Pneumonitiden ein signifikanter Unterschied von 2% vs. 4% (p=0,01) (6).

 
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