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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2018 Seite 1/5

Checkpoint-Inhibition beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom

J. Ring, J. Struck, A. S. Merseburger, M. W. Kramer, UKSH Campus Lübeck.

Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom konnte bis vor kurzem nur die Platin-basierte Chemotherapie als Erstlinientherapie angeboten werden. In der Zweitlinientherapie kamen Vinflunin oder Taxan-basierte Chemotherapien zum Einsatz. Mit Entdeckung der Oberflächenantigene auf Tumorzellen und deren Interaktion mit Rezeptoren des Immunsystems konnten bahnbrechende Erfolge in der Immuntherapie erzielt werden. Insbesondere die Erforschung des Programmed-death (PD)-1-Rezeptors und seiner Liganden, der sog. Checkpoint-Inhibitoren, revolutionierte die uroonkologischen Therapien. Als Antikörper dieser Rezeptoren stehen für das fortgeschrittene Urothelkarzinom in Deutschland die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab zur Verfügung – in USA sind auch die PD-L1-Inhibitoren Avelumab und Durvalumab in dieser Indikation bereits zugelassen. Sie bieten ein verbessertes Gesamtüberleben bei günstigeren Nebenwirkungsraten sowohl beim Einsatz in der Erst-, als auch in der Zweitlinientherapie. Ungeklärt ist, ob die Monotherapie oder kombinierte Behandlungsansätze von Vorteil für die Patienten sind.
Das Urothelkarzinom ist mit jährlich über 160.000 Todesfällen weltweit und einer 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 5% in der metastasierten Situation ein sehr aggressives Malignom. Die Platin-basierte Chemotherapie hat sich dabei seit Jahrzehnten als effektive Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms bewährt. Bis zu 50% der Patienten sind jedoch aufgrund von Alter sowie Komorbiditäten nicht Cisplatin-geeignet. Weniger effektive Therapieoptionen (Carboplatin, Gemcitabin) stehen diesem Patientenkolletiv zur Verfügung.

Mit Entdeckung der Checkpoint-Inhibitoren durch die amerikanischen Immunforscher James P. Allison und Carl H. June gelang es, Signalwege des Immunsystems auf unterschiedliche Art und Weise gegen Krebszellen zu blockieren. Die Wirkungsweise dieser inhibierenden Antikörper ist es, durch eine Aktivierung der T-Zellen die durch den Tumor induzierte Immunbremse wieder zu lösen.

Auf dieser Forschungsgrundlage entwickelte Allison Ipilimumab, ein gegen CTLA-4 gerichteter Antikörper. Dieser seit Mitte 2011 zugelassene Antikörper wird zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms eingesetzt. Durch diese unspezifische Aktivierung von T-Zellen konnte ein Tumoransprechen mit einem Überlebensvorteil von 2-4 Monaten gezeigt werden (1).

Durch die Zulassung von Ipilimumab war ein neues Zeitalter der immunvermittelten Tumortherapie eingeleitet worden. Es folgte die Entwicklung und Einführung von Antikörpern gegen die PD-1/PD-L1-Achse mit primärem Einsatz in der Melanom-Therapie. Seither hat sich deren Anwendung auf verschiedene weitere Tumorentitäten ausgeweitet, u.a. beim Urothelkarzinom der Harnblase.

Ziel des hier vorliegenden Übersichtsartikels ist es, die neuen immun-onkologischen Therapieansätze zu erklären, aktuelle Daten zu den neuen Immuntherapeutika in der Erst- und Zweitlinientherapie des Harnblasenkarzinoms zu präsentieren sowie einen Ausblick auf Innovationen der Immuntherapie, insbesondere Kombinationstherapien zu geben.


Immunonkologische Therapieansätze

Kommt es im Rahmen der körpereigenen Immunabwehr zur Präsentation von spezifischen Oberflächenantigenen auf Zellen gegenüber aktivierten T-Zellen, so werden diese markierten Zellen von aktivierten T-Zellen attackiert und schließlich irreversibel geschädigt oder eliminiert. Um eine unkontrollierte oder überschießende Reaktion des Immunsystems zu verhindern, unterliegt dieses natürlichen Regulationsmechanismen, die auf entsprechenden Oberflächenstrukturen und ihren entsprechenden Liganden basieren. Diese sog. Checkpoints nutzen die Tumorzellen, um der T-Zell-Erkennung und nachfolgend ihrer Elimination zu entgehen (2).

Um Checkpoints zu inhibieren, stehen mittlerweile mehrere Antikörper gegen spezifische Oberflächenrezeptoren zur Verfügung. In der Therapie des Urothelkarzinoms sind dies die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die gegen PD-L1 gerichteten Antikörper Atezolizumab, Avelumab sowie Durvalumab (3). PD-1 wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert, bindet an den Liganden PD-L1 und hemmt die aktivierten T-Zellen. Diese Oberflächenrezeptoren haben sich Tumorzellen angeeignet, die T-Zell-angriffen ausgesetzt sind. Durch eine vermehrte Protein-Expression auf deren Zelloberfläche kann die antitumorale T-Zellantwort gehemmt werden. Zusammenfassend wird die gegen Tumorzellen gerichtete Immunantwort in 3 Schritte gegliedert: Tumor-Antigene aus abgetöteten Tumorzellen werden von dendritischen Zellen prozessiert. Anschließend werden diese Antigene den T-Zellen im Lymphknoten präsentiert und die T-Zellen dadurch aktiviert. Die krebsspezifischen CD8+ zytotoxischen T-Zellen migrieren hiernach in den Körper, um Tumorzellen zu eliminieren. Diese erfolgreiche Zerstörung der Tumorzellen kann anschließend in eine langanhaltende T-Zell- und Antigen-vermittelte Immunantwort münden, die zu langanhaltenden Remissionen führen kann (4).

 
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